Займатися проблемою старіння стає модно. Ще десяток років тому пошуки «таблетки від старості» обмежувалися теоретичними напрацюваннями та експериментами на тваринах, а зараз деякі з кандидатів у «таблетки» підкрадаються до другої-третьої фази клінічних випробувань. З початку десятиліття кількість таких випробувань зросла вдвічі, а бюджет стартапів для розробки нових методів боротьби зі старістю збільшився у вісім разів. Але в міру того, як ми підбираємося до ворога, його обриси розмиваються все більше і більше. Дивно, але чим довше ми вивчаємо старість, тим гірше можемо визначити, що це таке.
Прикордонні труднощі
Яку статтю з геронтології сьогодні не відкрий, вона починається словами «старіння - це».... Такий початок може здатися дивним: навіщо пояснювати, здавалося б, очевидні речі?
Однак якщо придивитися уважніше, то виявиться, що серед безлічі подібних визначень досить мало співпадаючих. Тому автори статей перестраховуються і з самого початку докладно пояснюють, що саме вони збираються вивчити, виміряти або перемогти.
Справа в тому, що інтуїтивне визначення старіння, яким користується в побуті кожен з нас, абсолютно непримінне в експерименті.
Уявімо, що ми вирішили знайти ліки «від старості». Логічно припустити, що шукані ліки повинні сприяти тому, щоб молоді люди не старіли, тобто не перетворювалися на людей похилого віку. Отже, необхідно скласти протокол для лаборанта, який буде відстежувати, з'явилися серед випробовуваних люди похилого віку чи ні.
Припустимо, ми зібрали приблизний фоторобот старого, як ми його бачимо: ця людина, швидше за все, погано ходить і часто хворіє, сивий і згорблений, з зморшками і без зубів, багато чого забуває і не здатний розмножуватися.
Але навіть якщо ми ретельно попрацювали і прописали кількість зморшок, які повинні виникнути у випробовуваного, і зубів, які він повинен втратити, щоб його зарахували до людей похилого віку, у нашого лаборанта неминуче виникнуть труднощі. Як бути з тими, хто втратив зуби, але зберіг ідеальну поставу? А з тими, хто посідів або облисів у 30 років?
Проблема, яка очікує нашого невдалого лаборанта, викликана зовсім не тим, що він або ми недостатньо добре попрацювали над визначенням старості. Є ще дві важливі обставини, що роблять появу такого критерію малоймовірним.
По-перше, старіння, як і розвиток, продовженням якого воно є, - процес поступовий. Ніяка зміна в ньому не відбувається одномоментно: зуби випадають по черзі, фізична сила знижується поступово.
Навіть здатність розмножуватися, яку, здавалося б, можна виміряти за принципом «їсти/ні», не зникає відразу. Тому немає і чіткої межі між старістю і молодістю.
По-друге, люди похилого віку - дуже різнорідна група. Який би параметр ми не взялися вимірювати, будь то сила хвата руки, концентрація яких-небудь речовин в крові або набір мікробів в кишечнику, розкид по ньому серед літніх членів популяції буде не менше, а то і більше, ніж у молодих.
І в цьому є своя логіка: вживані автомобілі однієї моделі схожі один на одного менше, ніж свіжа партія з конвеєра. За довге життя організм людини встигає стільки разів зламати і полагодити окремі деталі, що накопичує унікальний набір молекулярних і тканинних «шрамів», від яких залежить, наскільки сильно з часом здають ті чи інші його органи.
Саме тому середнє значення, або «норма», яку ми могли б вирахувати для людей похилого віку, навряд чи буде показовим і дозволить нам достовірно відрізнити їх від молодих.
Старий і рулетка
У парадоксу невдалого лаборанта є очевидне рішення: давайте вимірювати не абсолютний стан людини - постарів або не постарів - а швидкість, з якою вона рухається з одного стану в інший, тобто темпи старіння.
Навіть якщо ми не знаємо, де провести кордон, ми можемо виміряти середньостатистичну швидкість, з якої збираються вікові зміни, і спробувати її знизити - бажано, до нуля.
Але тут виникає інша проблема: не дуже ясно, за якими саме змінами необхідно стежити. Серед безлічі клітин і молекул в організмі, на яких так чи інакше позначається перебіг часу, потрібно виділити якийсь один параметр, який і буде служити показником старості.
Такі параметри називають маркерами біологічного віку - вважається, що вони, на противагу хронологічному (паспортному) віку, більш точно відображають ступінь старіння організму.
Однак виділити єдиний маркер, що дозволяє судити про стан організму в цілому, - завдання не з легких. У 2004 році дослідники старіння висунули список критеріїв, яким такий маркер повинен відповідати.
Незважаючи на те, що всі вони виглядають абсолютно виправданими, придумати задовольняючий їм параметр практично неможливо. Спробуйте самі. Отже, ідеальний маркер біологічного віку повинен:
1. Бути легко вимірюваним. Крім того, ці вимірювання, очевидно, не повинні завдавати шкоди здоров'ю відчуваного. Тому визначати вік за допомогою розтину або навіть біопсії внутрішніх органів не вийде, а ось аналіз крові або зіскоба слизових цілком годиться.
2. Передбачати ймовірність смерті. Після того як ми придумали маркер, його потрібно якось верифікувати, тобто переконатися, що в ньому є сенс. Можна, звичайно, подивитися, наскільки добре його передбачення співвідносяться з хронологічним віком. Однак цього недостатньо, адже сама ідея біологічного віку полягає в тому, що хронологічний не цілком відображає справжню швидкість старіння. Значить, потрібна якась незалежна перевірка.
Зараз як незалежний критерій використовують ризик смерті від природних причин (тобто хвороб і патологічних станів, а не воєн і катастроф). Це одне із сучасних визначень старіння: зростаючий ризик смерті.
Незважаючи на те, що до цього визначення є чимало питань (ми про них нещодавно розповідали), виміряти ризик смерті досить просто - досить просто підрахувати, який відсоток людей певного віку доживає до наступного року.
Таким чином, маркер біологічного віку повинен певною мірою відповідати ймовірності смерті. Тому, наприклад, використовувати як нього число зморшок на обличчі (а такого роду ідеї вже виникали) - не найкраща ідея: у людей, які багато працюють на сонці, шкіра зморщується швидше, але майже ніхто від цього не вмирає.
3. Мати відношення до біологічних причин старіння. У цьому ще одна проблема з оцінкою віку по зморшках: оскільки це зовнішній прояв, він може бути викликаний безліччю причин - подібно до того, як кількість зубів залежить не тільки від віку, але ще й від типу харчування, звички чистити зуби і забіякуватості.
Але біологічні причини старіння лежать глибоко - у всіх сенсах цього слова, - і як тільки ми наважуємося підрахувати, наприклад, кількість мутацій в клітинах або число зістарілих клітин в тканинах, наші вимірювання стають куди більш травматичними для випробуваного і починають суперечити пункту 1 цього списку.
4. Працювати на модельних організмах, а не тільки на людині. Оскільки відправною точкою для розробки маркерів біологічного віку служить пошук «таблетки від старості», то корисно відразу задуматися про те, як вона буде проходити клінічні випробування.
Перш ніж таку таблетку випустять для людей, вона повинна буде показати свою ефективність на лабораторних тваринах - і непогано б перевіряти її дію за одними і тими ж критеріями, тобто за одним і тим же маркером біологічного віку.
Єдиного маркера, який сьогодні задовольняв би всі ці запити, не існує. Ті з них, що легко виміряти, на зразок зовнішніх ознак, рідко пов'язані з глибинними причинами старіння. А вони, своєю чергою, вимагають дорогих і нерідко травматичних методів вимірювання. Нарешті, навіть ті, що проходять за першими трьома критеріями, нерідко провалюються по четвертому.
Наприклад, епігенетичний годинник - набір міток на ДНК, що визначають ступінь її скручування. Їх навчилися легко вимірювати, забираючи клітини зі шкіри або крові (правда, не завжди вони відображають ступінь старіння інших тканин організму).
Вони начебто дійсно пов'язані зі ступенем старіння і дозволяють передбачати ризик померти. Але при цьому епігенетичний вік людини не пов'язаний однозначно з віком лабораторних тварин: для кожного виду доводиться розраховувати власну шкалу переведення епігенетичних років у людські, і не завжди вона лінійна - нещодавно з'ясувалося, наприклад, що для собак вона логарифмічна і нерівномірна.
Нарешті, головна біда з маркерами полягає в тому, що ми досі не знаємо, яка з відомих причин старіння найбільш важлива, і навіть підозрюємо, що такої ключової причини не існує. Це означає, що кожен параметр, який ми придумаємо, буде вимірювати якусь свою причину, ігноруючи інші.
Наприклад, епігенетичний годинник дає уявлення про працездатність клітин, але нічого не говорить ні про кількість мутацій в їх ДНК, ні про стан їх білків, ні тим більше про кількість гормонів і поживних речовин в крові.
Не дивно, що між собою маркери теж узгоджуються погано. Один краще працює для дітей, інший - для дорослих, один добре пророкує ризик померти, а інший - ризик розвитку вікових патологій. Така спеціалізація дозволяє вирішувати конкретні завдання, але не просуває нас ближче до розуміння того, що таке старіння і як його вимірювати.
Обхідний маневр
Отже, ми хочемо шукати таблетку від старості, але не знаємо ні що це таке, ні як його виміряти. Щоб знайти вихід з цього положення, геронтологи вирішили подивитися на проблему з іншого боку.
Припустимо, ми ніяк не можемо визначитися з тим, що таке старіння, але точно знаємо, від чого люди зазвичай помирають. І це не старість сама по собі, а конкретний набір вікових хвороб: серцева недостатність, атеросклероз, рак, хвороби Альцгеймера і Паркінсона, остеопороз, діабет, хронічна обструктивна хвороба легенів тощо. А їх вже набагато простіше діагностувати і відстежувати.
Так з'явилася парадигма, яка пропонує розглядати старіння - принаймні, на рівні клінічних випробувань - як сукупність вікових хвороб і тим самим малює більш чіткий контур нашого ворога.
Ця ідея має конкретне наукове обґрунтування. Сьогодні є кілька офіційно визнаних механічних причин старіння: запалення, виснаження клітинних запасів, молекулярні пошкодження, епігенетичні зміни, зсув метаболізму, агрегація білків і реакція організму на стрес. Всі вони так чи інакше замішані в розвитку будь-якої вікової хвороби.
Наприклад, виникнення пухлин посилюється під дією стресу, реагує на обмін речовин в організмі, а також викликає запалення в тканині і пошкодження всередині клітин, як пухлинних, так і здорових. Скажімо, діабет розвивається на тлі порушень метаболізму і часто супроводжується запаленням і накопиченням білкових клубків.
Крім того, всі відомі причини старіння не існують в організмі поодинці, а підсилюють один одного. У результаті запалення змінюється обмін речовин, стрес призводить до агрегації білків, а епігенетичні зміни позбавляють стовбурові клітини можливості розмножуватися.
Таким чином, ієрархія причин старіння і смерті виявляється не вертикальною, а мережевою: причин виникає відразу безліч, а далі вони складаються в ту чи іншу вікову хворобу (і часто не одну).
Вихід з цієї ситуації сьогодні видається таким: давайте шукати ліки від вікових хвороб окремо, тому що наявність або відсутність кожної з них - це ознака, яку легко виміряти. Потім ці ліки можна перевіряти на ефективність і проти інших вікових захворювань.
І якщо якісь методи або препарати виявляться вірним засобом від декількох недуг відразу, це буде означати, що вони усувають відразу кілька причин смерті, тобто борються зі старістю в цілому.
Якщо геронтологи дійсно зберуться дотримуватися цієї методики, то навряд чи нам варто чекати гучних результатів випробувань «таблеток від старості». Всі вони будуть «замасковані» під препарати від різних вікових хвороб, а їх здатність продовжити життя буде залежати від того, по скількох мішенях одночасно вони зможуть потрапити.
Слідом за цим можна уявити собі, що і саме поняття «таблетки від старості» і «боротьби зі старінням» (а заодно модне слово «антиейджинг») зникнуть з наукового дискурсу: адже якщо ми прирівнюємо старість до набору конкретних хвороб, чи існує вона як самостійне явище?