Генетики зі Стенфордського університету припустили, що цінність широкомасштабних генетичних досліджень, метою яких є пошук асоціацій між наслідуваними ознаками або хворобами і однонуклеотидними поліморфізмами, можливо, перебільшена. Замість того щоб витрачати ресурси на аналіз все більших виборок пацієнтів, вчені пропонують сконцентруватися на розшифровці внутрішньоклітинних регуляторних мереж. Стаття опублікована в журналі, а з коментарями авторів можна ознайомитися в замітці в.
Повногеномний пошук асоціацій (GWAS -) - це напрямок генетичних досліджень, який встановлює зв'язок між будь-якими ознаками і генетичними маркерами. У ролі останніх найчастіше виступають однонуклеотидні поліморфізми (SNP -), тобто варіанти в послідовності ДНК, які зустрічаються в популяції досить часто (більш ніж у одного відсотка людей). Дослідження засновані на порівнянні геномів групи людей, що володіють заданою ознакою або страждають якимось захворюванням, з контрольною групою. На підставі статистичної обробки частот зустрічуваності тих чи інших варіантів у двох групах робиться висновок про те, що варіант X (наприклад, нуклеотид A в послідовності гена) асоційований з ознакою Y (наприклад, ожирінням).
Подібні дослідження набули поширення зі збільшенням доступності аналізу послідовностей ДНК і за останні десять років істотно набрали обертів. Якщо в перших статтях на тему генетичних асоціацій аналізувалися вибірки в кілька сотень людей, то в 2017 році пристойним розміром вибірки вважається 200 тисяч і більше. Наприклад, у дослідженні діабету другого типу, проведеному Оксфордським Університетом, бере участь мільйон осіб. Такі обсяги даних необхідні, щоб зробити висновки більш надійними і врахувати більшу кількість генетичних варіантів.
Завдяки широкомасштабним дослідженням було отримано велику кількість цінних даних. Різні варіанти білків, що беруть участь у метаболізмі ліків у печінці, підказали медикам, що пацієнти можуть по-різному відповідати на препарати, і в деяких випадках дозу потрібно варіювати індивідуально. Інші дослідження дозволили уточнити механізм розвитку хвороб, наприклад, врахувати внесок центральної нервової системи в розвиток спадкового ожиріння.
Однак, незважаючи на очевидну користь генетичних асоціацій, найчастіше їх результати важко піддаються інтерпретації. Більшість виявлених варіантів має дуже слабкий, хоча і статистично достовірний зв'язок із заданою ознакою. З наявності зв'язку ще не випливає механізм, за яким ген X впливає на ознаку Y. Часто X відноситься до факторів, які на перший погляд взагалі ніяк не відносяться до Y. Грубо кажучи, з широкомасштабних досліджень може слідувати висновок, що «все впливає на все».
Генетики зі Стенфорда запропонували критичний погляд на повногеномний аналіз асоціацій і повторно проаналізували деякі опубліковані дослідження на цю тему. Наприклад, взявши дані з роботи 2014 року, присвяченої генетиці такої складної ознаки, як зростання, автори виявили, що зі зростанням так чи інакше асоційовані 62 відсотки всіх поліморфізмів людини, хоча достовірний зв'язок можна встановити тільки для трьох відсотків. Кожен з поліморфізмів умовно вносить внесок у зростання в півтора міліметра.
Також генетики вивчили дані для шизофренії і двох аутоімунних спадкових захворювань - ревматоїдного артриту і хвороби Крона. Для всіх трьох захворювань є генетичні асоціації зі зміною експресії генів у специфічних тканинах (у нейронах для шизофренії та органах імунітету для аутоімунних захворювань). Однак вчені виявили, що більший внесок у генетику цих розладів роблять поліморфізми, розташовані просто в активно працюючих областях геному, а не в конкретних тканинах.
Таким чином, внесок конкретного генетичного варіанту найчастіше є непрямим. Наприклад, поліморфізм може впливати на роботу регуляторного комплексу, який контролює сотні генів, а якісь з них вже можуть бути безпосередньо пов'язані із захворюванням або іншою ознакою. Виходячи з цього, автори статті пропонують визнати, що в реальності все впливає на все, і перейти від концепції «мультигенних» ознак до «всегляної» концепції. Щоб інтерпретувати вже зібрані дані, потрібно зосередитися на аналізі внутрішньоклітинних регуляторних мереж, а не проводити нові, ще більш масштабні дослідження. Тільки так можна зрозуміти, чому варіант X асоційований з ознакою Y, і зробити практичні висновки, вважають генетики.
Автори роботи нагадують, що в разі мультифакторних ознак внесок генетичних маркерів окремо розглядати не можна. Вони мають цінність тільки у вигляді суми безлічі невеликих змін. Ведеться пошук повногеномних асоціацій навіть з такими складними ознаками, як репродуктивна поведінка та інтелект.