Генетики і геронтологи перевірили, як позначається на здорових мишах часткове репрограмування - метод, в ході якого всі клітини їх тіла «зрушують» трохи ближче до стовбурових. З'ясувалося, що така терапія досить безпечна і знижує епігенетичний вік окремих клітин. Правда, вона впливає тільки в довгостроковій перспективі - і не на всі тканини організму. Роботу опубліковано в журналі.
У 2020 році стало відомо, що Джефф Безос і Юрій Мільнер вклалися в Altos Labs - новий стартап у галузі продовження життя. Ця компанія зробила ставку на технологію репрограмування, яка, за деякими здогадками, теоретично може не тільки зупинити старіння, але і зробити вже зістарені клітини молодшими. Детально ми про це писали в матеріалі «Плани на старість». Якщо коротко, то суть цього методу в тому, що в клітинах потрібно запустити роботу декількох транскрипційних факторів (факторів Яманакі) - а ті, в свою чергу, запускають переупакування клітинної ДНК. У результаті більше генів стають доступними для зчитування, а клітина в цілому стає молодшою (тобто за своїми можливостями і роботою генів швидше нагадує клітини молодого організму).
У граничному варіанті таке репрограмування перетворює будь-яку дорослу клітку на ембріональну стовбурову, позбавлену спеціалізації. Але з метою продовження життя вчені розраховують використовувати метод часткового репрограмування - тобто запускати роботу факторів Яманакі на короткий час, щоб лише трохи знижувати клітинний вік.
Для цього кілька груп дослідників, у тому числі колектив Хуана Карлоса Іспісуа Бельмонте (Juan Carlos Izpisua Belmonte), професора інституту Солка, створили генно-модифікованих мишей. У їх геном була вбудована регуляторна ділянка, яка починала працювати в присутності ліків доксицикліну і запускав експресію факторів Яманакі. Група Бельмонте змусила таких мишей старіти прискорено - і показала, що даючи їм доксициклін невеликими курсами, можна продовжити їм життя.
Однак зі здоровими мишами цей експеримент поки не відтворили. Дослідники вивчали тільки вплив репрограмування на окремі процеси, наприклад, регенерацію м'язів. Тому тепер колектив Бельмонте (який відтоді став співробітником Altos Labs) вирішив перевірити, наскільки ефективні різні режими репрограмування в здоровому організмі і на яких тканинах позначається їх дія.
Автори роботи скористалися тим самим методом, що й раніше: вони працювали з мишами, в клітинах яких фактори Яманакі починали експресуватися у відповідь на доксициклін. Дослідники перевірили три режими часткового репрограмування. Одних мишей поїли докцикліном в режимі 2 через 5 (2 дні прийому ліків, потім 5 днів перерви) з 12 по 22 місяці життя, інших - з 15 по 22, а третіх - тільки один місяць, коли їм було вже 25 місяців. Ці режими імітують різні стратегії можливого застосування у людей: починаючи з середнього віку, починаючи з передпенсійного віку або вже в похилому віці.
Вчені побоювалися, що така терапія може бути небезпечною: клітини, які регулярно репрограмують, ризикують перетворитися на пухлинні. Проте в жодній групі мишей ризик смерті не зріс порівняно з контролем, тварини не втратили у вазі, і дослідники не помітили у них неврологічних аномалій.
Щоб з'ясувати, чи впливає репрограмування на старіння окремих тканин, вчені користувалися епігенетичним годинником - моделлю, яка за набором епігенетичних міток на ДНК оцінює біологічний вік клітин. Вони перевірили клітини крові, печінки, легені, селезінки, шкіри і м'язів - і виявили, що біологічний вік достовірно (p < 0,05) знижується тільки при довгостроковій терапії (7 місяців) і то не у всіх тканинах, в основному тільки в шкірі і нирках.
Схожі ефекти вчені виявили і на рівні транскриптома, тобто експресії генів у клітинах. Вплив довгострокової терапії був набагато помітнішим, ніж короткострокової - набір працюючих генів став більш схожим на такий у молодих мишей. Проте навіть при короткостроковому репрограмуванні в 1 місяць кількість генів, активність яких відрізняла молодих мишей від старих, зменшилася.
Але коли дослідники подивилися, що відбувається на рівні крові - тобто виміряли концентрацію трьох сотень різних речовин у сироватці - вони ще раз переконалися в тому, що репрограмування має бути довгостроковим. У мишей, які приймали доксициклін з 12 по 17 місяць життя, вміст речовин у сироватці не сильно відрізнявся від контрольної групи, яку нічим не лікували. Помітні відмінності з'явилися тільки до 22-го місяця терапії - тільки тоді кров експериментальної групи тварин стала помітно схожа на кров молодих мишей.
Таким чином, довгострокова терапія виявилася більш виграшною стратегією, ніж короткострокова - хоча остання, судячи з усього, теж не проходить безслідно. Проте до технології часткового репрограмування залишається безліч питань. Наприклад, не дуже зрозуміло, чому шкіра і нирки реагують на нього краще, ніж інші органи - тому, що вони простіше піддаються «омолодженню», або це просто брак методики експерименту. Крім того, неясно, що саме відбувається з процесами старіння в організмі мишей. Судячи з усього, вони не зупиняються відразу, коли скоро за деякими ознаками миші через 5 місяців терапії невідгукнуті від старіючих звичайним способом сородичів. Але після цієї відмінності виникають - і неясно, чи означає це, що старіння зупинилося або що почалося «омолодження» в якомусь вигляді. Нарешті, невідомо, чи може репрограмування дійсно продовжити життя здорових мишей. Таких даних поки ще ніхто не опублікував.
І все ж часткове репрограмування дає непогані результати в лікуванні окремих хвороб - поки, правда, теж тільки на мишах. Так, в одному експерименті воно допомогло їм відновити серце після інфаркту, а в іншому - повернуло їм гостроту зору.