Придушення активності ферменту біотин-лігази, необхідного для побудови клітинної стінки збудника туберкульозу, успішно знищує мікобактерій в клітинній культурі і на мишачій моделі захворювання, повідомляють дослідники в статті в. Крім того, придушення синтезу цього ферменту повернуло лікарсько-стійким бактеріям чутливість до антибіотиків.
Збудник туберкульозу бактерія володіє унікальною за складом клітинною стінкою з великою різноманітністю ліпідів. Придушення синтезу ліпідів лежить в основі ефективної терапії туберкульозу - так, антибіотик ізоніазид, в першу чергу призначений для лікування захворювання, інгібує синтез специфічних жирних кислот (миколових кислот) в клітинній стінці мікобактерій. Однак при неправильному режимі терапії збудники відносно швидко втрачають чутливість до ізоніазиду, з чим пов'язане поширення лікарсько-стійких форм туберкульозу.
Дослідники з Медичного коледжу Вейл Корнелл у Нью-Йорку під керівництвом Дерка Шнаппінгера (Dirk Schnappinger) запропонували нову мішень для порушення синтезу клітинної стінки - біотин-лігазу, яка приєднує молекулу біотину до аціл-коензим А-карбоксилазів. Ці ферменти синтезують ціле сімейство ліпідів клітинної стінки мікобактерій. Біотин, відомий також як вітамін B7, необхідний для реакцій в активному центрі ферментів, і без нього вони не працюють.
У попередніх роботах вчені синтезували панель інгібіторів біотин-лігази (BPL) і вибрали найперспективніший, який отримав назву Bio-AMS. У новій роботі дослідники перевірили дію інгібітора на зростання мікобактерій. Новий препарат так само ефективно вбивав бактерій у культурі, як і ізоніазид. Вчені з'ясували, що лікарсько-стійкі мутанти з'являються тільки при дії низьких доз інгібітора, але при дії високих доз стійкість до препарату не розвивається. Крім того, Bio-AMS вбивав бактерій у культурі мишачих макрофагів (клітин імунітету).
При терапії хворим як правило призначають комбінацію препаратів, щоб уникнути розвитку стійкості, тому дослідники перевірили також взаємодію Bio-AMS з трьома найдієвішими протитуберкульозними антибіотиками - рифіцином, ізоніазидом і етамбутолом. Виявилося, що комбінація рифампіцину з Bio-AMS дозволяє знизити ефективну дозу обох препаратів в експерименті на культурі бактерій.
Тим не менш, на мишах перевірити інгібітор не вдалося, так як в організмі тварин він швидко руйнувався. Тому автори вибрали інший підхід і перевірили ефективність придушення активності ферменту у генномодифікованих мікобактерій зі спеціально сконструйованою системою «вимикання» біотин-лігази при зараженні мишей. Мишача модель показала, що вимикання ферменту знищує збудника як при гострій, так і при хронічній формі туберкульозу, і збільшує чутливість ріфампіцин-стійкого штаму до цього антибіотика.
Таким чином, автори роботи показали перспективність придушення біотинювання ферментів мікобактерій для терапії туберкульозу, в тому числі деяких його лікарсько-стійких форм. Щоб продовжувати експерименти на тваринах і провести клінічні випробування на людях, автори планують модифікувати Bio-AMS, щоб збільшити його стабільність і біодоступність.
За даними ВООЗ, у 2016 році в світі захворіло на туберкульоз десять мільйонів осіб, а понад півтора мільйона померло від цієї хвороби. Понад 600 тисяч нових випадків виявилося викликано лікарсько-стійкими формами збудника.