Вчені з'ясували, що триметиламіноксид (ТМАО), який утворюється в печінці з продуктів життєдіяльності кишкового мікробіома, провокує окислювальний стрес, який призводить до ендотеліальної дисфункції судин. Як наголошується в статті, опублікованій в журналі, з віком концентрація ТМАО в плазмі підвищується, що і веде до інактивації ендотеліальної синтази оксиду азоту і активації окислювального стресу. Обидва ці процеси безпосередньо сприяють ендотеліальній дисфункції, яка запускає процеси атеросклерозу.
Ендотеліальна дисфункція - важливий провісник і ранній маркер атеросклерозу, який бере участь у патогенезі більшості серцево-судинних захворювань. При такому стані клітини ендотелію (вид епітелію, що покриває судини зсередини) гірше синтезують важливі гуморальні речовини, що контролюють стан крові і самих судин: фактори згортання і регулятори тонусу судин, найважливішою з яких є ендотеліальна синтаза оксиду азоту (eNOS). Оксид азоту розслабляє гладкі м'язи судин, через що вони розширюються і артеріальний тиск падає. Якщо його синтез порушений, судини не здатні розслаблятися і кров'яний тиск залишається підвищеним, що збільшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань.
Група вчених під керівництвом Дугласа Сілса (Douglas R. Seals) з Університету Колорадо в Боулдері досліджувала, як концентрація триметиламіноксиду в плазмі крові змінюється з віком, і яку дію він чинить на судини. ТМАО утворюється в печінці з попередника - триметиламіну (ТМА). Його, в свою чергу, синтезує кишкова мікрофлора - з холіну, L-карнітину (вітаміноподібні речовини B4) і бетаїну, що надходять з їжі.
Попередні дослідження показали, що концентрація ТМАО в плазмі крові вище у старих самців мишей (26-28 місяців) порівняно з молодими (6-8 місяців). Для контролю справжнього дослідження одну групу молодих самців мишей годували холіновою дієтою, іншу - зі вмістом 0,12 відсотка TMAO протягом 6 місяців. Контрольну групу годували звичайним кормом. Концентрація ТМАО в плазмі крові була достовірно підвищена у мишей, які отримували ТМАО (31,5 9,5 мікромоля на літр) порівняно з контролем (2,9 0,4 мікромоля на літр, р < 0,05), але ТМАО не впливав на концентрацію попередників ТМАО в плазмі крові (р > 0,45). Додавання ТМАО також не впливало на масу тіла, апетит і масу ключових органів (р > 0,27).
Ендотелій-залежне розширення судини відбувається під дією вироблюваного ендотелієм оксиду азоту. Таке розширення сонної артерії при зростаючих дозах ацетилхоліну (нейромедіатор, що запускає синтез оксиду азоту в ендотелії) було достовірно нижче в групі з добавкою ТМАО (р < 0,01). Вчені з'ясували, що таке розширення судин безпосередньо пов'язана зі зниженою біодоступністю оксиду азоту.
Вчені припустили, що зниження біодоступності оксиду азоту може бути пов'язано або зі зниженням його виробництва ендотеліальною синтазою оксиду азоту, або з його підвищеним руйнуванням у реакціях оксидативного стресу. Вони виявили, що вміст фосфорійованого eNOS, який добре зарекомендував себе маркера активної форми ферменту, був нижче в аортах мишей з додаванням TMAO порівняно з контролем (р < 0,05). Вміст нітротирозину - індикатора окислювальної модифікації залишків тирозину в білках і маркера окислювального стресу - також був різним у двох групах мишей. В аортах мишей, яких годували їжею з добавками ТМАО, нітротирозину було в 2 рази більше, ніж у мишей з контрольної групи (р < 0,05).
Нарешті, щоб підтвердити активацію супероксиддисмутази, яка протистоїть окислювальному стресу, вчені перевірили ступінь розширення сонної артерії при підвищених дозах ацетилхоліну після введення міметику супероксиддисмутази 4-гідроксі-2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-оксид (ТЕМПОЛ). ТЕМПОЛ відновлював ендотеліально залежне розширення сонних артерій у мишей, яких годували їжею з додаванням ТМАО, до рівня, що спостерігається в контрольній групі (р < 0,05), але він не впливав на розширення артерій у мишей з контрольної групи. Таким чином, вчені показали, що ТМАО погіршує біодоступність оксиду азоту за рахунок його руйнування в реакціях окислювального стресу, а також, можливо, зниження роботи eNOS. ТМАО погіршував функцію ендотелію судин, сприяючи розвитку супероксидного окислювального стресу, за відсутності явного підвищення провоспальної сигналізації та експресії цитокінів.
Плазмові концентрації ТМАО були вищими у людей середнього і старшого віку (50-79 років) порівняно з молодими (18-27 років) дорослими (р < 0,001). Концентрація холіну - попередника ТМАО - в плазмі крові також була вищою у людей старшого віку (р < 0,001), а концентрації L-карнітину і бетаїну були приблизно рівні. Слід зазначити, що в дієті молодих і літніх людей не було значущих відмінностей.
Ступінь розширення артерії під дією потоку крові безпосередньо залежить від збереження функції ендотелію судин. Він реагує на збільшений тиск крові і виділяє оксид азоту, який збільшує просвіт судини, знижуючи тиск крові. За ступенем розширення плечової артерії під дією потоку крові вчені оцінювали збереження функції ендотелію у людей. З'ясувалося, що ендотеліальна функція була достовірно нижче у людей старшого віку (р < 0,0001) при однакових вихідних діаметрах плечової артерії (р = 0,70).
Вчені виявили, що ступінь розширення плечової артерії під дією потоку крові назад пов'язана з концентрацією ТМАО в плазмі крові (р < 0,00001). При коригуванні моделі з урахуванням віку і статі цей зв'язок залишався значущим (р < 0,0001), а також коли модель коригувалася з урахуванням віку, статі, індексу маси тіла, систоличного артеріального тиску, загального холестерину сироватки крові, ліпопротеїдів низької щільності і глюкози крові натощак (р < 0,0001). Це вказує на те, що підвищені концентрації TMAO ведуть до ендотеліальної дисфункції незалежно від традиційних факторів ризику серцево-судинних захворювань. Статевих відмінностей у співвідношенні між ТМАО і ступенем розширення плечової артерії не спостерігалося (р = 0,42). При цьому взаємозв'язку між віковими змінами концентрації ТМАО в плазмі і функцією ендотелію з прийомом антигіпертензивних препаратів виявлено не було.
Також вчені виявили агент, що знижує концентрацію ТМАО плазмі крові мишей. Ним виявився 3,3-диметил-1-бутанол - структурний аналог холіна. 3,3-диметил-1-бутанол знижував рівень ТМАО в плазмі крові старих мишей до рівня, що спостерігається у молодих мишей (р = 0,99), але не впливав на рівень ТМАО в плазмі крові молодих мишей (р = 0,99).
Таким чином, вчені продемонстрували прямий зв'язок вікової ендотеліальної дисфункції як у мишей, так і у здорових людей, з високою концентрацією метаболіту кишкового мікробіома триметиламіноксиду в плазмі крові. Згубний вплив цієї речовини полягає в активації окислювального стресу, який знижує біодоступність природного «розширювача» судин - оксиду азоту. Це створює передумови до розвитку атеросклерозу та артеріальної гіпертензії, які ведуть до різних захворювань серцево-судинної системи.
Нещодавно ми розповідали про розвиток одного з факторів ризику серцево-судинних захворювань, до якого веде ендотеліальна дисфункція - атеросклероз. Виявилося, що атеросклеротичні бляшки можуть з'являтися при частих нічних пробудженнях.