Щоб зрозуміти, як працює людський мозок, недостатньо зусиль одних тільки біологів. Нейрони працюють за допомогою, в тому числі, електричних сигналів, а значить, можна побудувати електричну схему окремо взятого нейрона і описати її математично. І тут нам знову знадобляться диференційні рівняння - системи рівнянь Фітцх'ю-Нагумо. Про те, як саме математики досліджують нервову систему і мозок, читайте в нашому четвертому матеріалі про найцікавіші диференційні рівняння (попередні можна прочитати тут, тут і тут).
Термін «обчислювальна нейробіологія» (computational neuroscience) з'явився зовсім недавно - в 1985 році його запропонував професор Бостонського університету Ерік Шварц (Eric Schwartz), і це якраз та ситуація, коли наука з'явилася набагато раніше - в середині XX століття, - ніж її назва.
До того моменту вченим вже давно було відомо, що мозок і нервова система побудовані з електрично збудних клітин - нейронів, призначених для прийому ззовні, обробки, зберігання, передачі і виведення зовні інформації за допомогою електричних і хімічних сигналів. Нейрони можуть з'єднуватися один з іншим, формуючи мережі; в головному мозку людини налічується близько 90-95 мільярдів нейронів.
Описати роботу нейронів найпростіше через математичні системи з заданими параметрами. Цим і займаються вчені, які працюють в області обчислювальної нейробіології, за допомогою моделей, запропонованих математиками майже сімдесят років тому.
Модель Ходжкіна-Хакслі
У 1952 році Алан Ллойд Ходжкін (Alan Hodgkin) і Ендрю Хакслі (Andrew Huxley) створили математичну модель для опису електричних механізмів, що обумовлюють генерацію і передачу нервового сигналу в гігантському аксоні кальмара. Фізіологічною основою нервового імпульсу виступають потенціали дії (їх також називають спайками). Вони генеруються завдяки різниці в концентрації іонів всередині і поза клітиною.
На мембрані клітини знаходяться іонні канали - білкові молекули, що утворюють в мембрані пори, через них іони можуть проходити з внутрішнього боку мембрани на зовнішню і навпаки. Мембрана клітини деполяризується, реполяризується, повертається до вихідного рівня поляризації і так далі. Нейрон реагує на сигнали.
Ось електрична схема, що відповідає цій моделі:
У цій схемі кожен компонент збуджуваної клітини має свій біофізичний аналог. Внутрішньому ліпідному шару клітинної мембрани відповідає електроємність (Cm). Потенціал-залежні іонні канали відповідають за нелінійну електричну провідність (Gn, де n - окремий вид іонних каналів).
Ця складова системи реалізується завдяки білковим молекулам, що утворюють потенціал-залежні іонні канали, кожен з яких відзначений деякою ймовірністю відкриття, чия величина залежить від електричного потенціалу, тобто напруги мембрани клітини. Канали мембранних пор відповідають за пасивну провідність (GL, де L означає - «текти, витік»).
Електрохімічний градієнт спонукає іони до руху через мембранні канали, він показаний за допомогою джерел напруги з відповідною електродвигуною силою (En/EL), величина якої визначається реверсивним потенціалом для відповідного виду іона. Іонні транспортери відповідають джерелам струму (Ip).
Через деякий час після публікації роботи Ходжкіна і Хакслі вчений з біофізичної лабораторії в Меріленда Річард Фітцх'ю (Richard FitzHugh) зайнявся аналізом математичних властивостей їх моделі.
У той час електронні комп'ютери не були у вільному доступі, тому йому довелося користуватися аналоговим. Для вирішення рівнянь використовувалася величезна кількість обладнання.
У підсумку 1961 року вчений створив спрощену двомірну версію моделі Ходжкіна-Хакслі (оригінальна модель більш точно описувала генерацію потенціалів дії, але її фазові криві були в чотиримірному просторі, що змушувало постійно використовувати проекції).
Рішення моделі Фітцх'ю набагато простіше розглядати, а також з їх допомогою простіше знаходити геометричні пояснення важливих біологічних феноменів. Наступного року подібна система була запропонована Дзин-іті Нагумо (Jin-Ichi Nagumo) з співавторами.
Біологічний та математичний зміст
Розглянемо запис системи і вхідні дані:
де - потенціал мембрани, - змінна відновлення, - величина стимулюючого струму (ця змінна зображує експериментальне підключення струму до мембрани).
Ми намагаємося змоделювати генерацію спайка в гігантському аксоні кальмара. З експериментів ми знаємо, що такі твердження вірні:
1) спочатку нейрон знаходиться в неприпустимому стані;
2) якщо ми експериментально змінимо потенціал на невелику величину, нейрон повернеться в неприйнятний стан;
3) якщо збудження буде сильнішим, ніж якась гранична величина, потенціал збільшиться до дуже великого значення, тобто згенерується спайк;
4) після спайка нейрон повернеться в стан спокою.
У нашій моделі стан спокою нейрона дорівнює положенням рівноваги для змінної. Оскільки система повинна збуджуватися і повертатися в неприпустимий стан, нам необхідна друга змінна відновлення, яка рухається повільніше (для цього є параметр, що відповідає за «масштаб часу») і повертає систему в стан спокою (для цього мінус).
Додавання константи до другого рівняння дозволило Фітцх'ю зсувати положення спокою по кубічній кривій. За допомогою неї можна впливати на стійкість стану спокою. У другому рівнянні також присутня константа, через яку положення рівноваги при = 0 лежить на правій зростаючій гілці і є стійким.
Електрофізіологічні дослідження також показують, що дія помірного струму на мембрану призводить до періодичних спайків. Якщо зовнішній струм занадто великий, спайки блокуються. Щоб змоделювати подібну поведінку, необхідно рівняння третього ступеня для потенціалу мембрани.
Побудуємо графік, що показує, як траєкторії і змінюються залежно від значень значень, що зростають від 0 до 1,5. Синя лінія відповідає за змінну, червона - за змінну.
Використовуйте такі параметри: = −0,7; = 0,8; = 12,5. При таких параметрах і = 1 траєкторії найбільш нагадують пульсацію.
Тепер введемо ще кілька термінів. Якщо ми прирівняємо ліву частину диференційного рівняння = (,) к, то отримаємо ізокліну - криву на площині, вздовж якої поле, яке задається цим рівнянням, буде мати один і той же нахил.
Якщо ж = 0, то таку ізокліну можна буде назвати нулькліною. Наша система складається з двох рівнянь, тому, щоб знайти її нулькліни, потрібно прирівняти спочатку/а потім/до 0. Видно, що зі зростанням нулькліну для піднімається.
Ми отримали нулькліну для (синя крива, схожа на букву) і нулькліну для, червону пряму. Видно, що зі зростанням нулькліну для піднімається; нулькліна для не залежить від (наступний графік).
На перетині цих нульклін знаходяться положення рівноваги системи, тобто стану потенціалу спокою, в яких клітина знаходиться в неприпустимому стані. Типи положень рівноваги моделі змінюються залежно від параметрів, і ці зміни симулюють біологічні процеси.
Спочатку побудуємо фазовий портрет системи, пізніше розглянемо, як змінюються типи положень рівноваги.
На картинці вище зображені деякі типові траєкторії. Область «no man's land» дуже нестабільна.
Рух -нулькліни (зміни потенціалу мембрани) відображає, як мембрана гіперполяризується перед приходом до стану спокою і деполяризується перед активним спайком. Ось як виглядає цей процес в динаміці:
Тепер потрібно знайти положення рівноваги. Вони знаходяться на перетинах нульклін. Можемо знайти всі речові корені за допомогою numpy.roots (при цьому якщо - кількість коріння, а - ступінь рівняння, то ми знаємо, що порожній).
Ми можемо визначити типи всіх положень рівноваги за допомогою обчислення власних значень матриці Якобі. Автоматично пофарбуємо положення рівноваги на графіках у такі кольори: стійкий вузол - синій, нестійкий вузол - помаранчевий, сідло - фіолетовий, стійкий фокус - червоний, нестійкий фокус - зелений. Жовто-помаранчевим кольором намалюємо також траєкторію, що проходить через таке положення.