Долина Валь Серіана - головне вогнище коронавірусної інфекції в Італії і, можливо, найбільш заражена територія в світі. За час епідемії в деяких містах долини помер кожен сотий житель. Тепер опубліковані перші результати серологічних тестів людей, які до цього мали симптоми або підтверджені контакти з хворими: у 62 відсотків протестованих в організмі знайшлися антитіла до вірусу SARS-CoV-2. Ці дані дозволяють нам дізнатися більше про дві речі: летальності хвороби і ціні, яку треба заплатити за колективний імунітет.
Спізнювалися
Валь Серіана - долина річки Серіо - піднімається від міста Бергамо в гори. Її найбільші міста - Альцано-Ломбардо і Нембро (13,6 тисячі і 11,6 тисячі жителів відповідно за даними на 2017 рік).
Формально в долині кілька десятків містечок, але фактично це одна велика густонаселена і високоіндустріалізована зона - її називають економічним серцем провінції Бергамо. Переважно це текстильні фабрики і пов'язана з ними хімічна промисловість, багато хто працює на експорт. За місяць епідемії міста втратили за відсотком населення, в березні 2020 року тут померло в 10 разів більше людей, ніж у березні 2019-го.
Перша пряма передача коронавірусу в Італії трапилася в містечку Кодоньо 20 лютого. Кодоньо і його округу оголосили «червоною зоною» і 10 березня, коли італійська влада заборонила громадянам країни виходити з дому, нових хворих у Кодоньо було вже нуль. 27 березня карантин послабили, нові хворі з'явилися, але загалом спалах було придушено і взято під контроль.
Валь Серіана пощастило менше, ніж Кодоньо. Перші два хворих були зареєстровані в долині 23 лютого - обидва спочатку потрапили в госпіталь в Альцано-Ломбардо, потім їх перевели у великий госпіталь в Бергамо, і там вони незабаром померли.
Госпіталь в Альцано-Ломбардо після швидкої дезінфекції знову відкрили для прийому «звичайних» пацієнтів (тепер цю ситуацію розслідує поліція), життя в долині не зупинилося на карантин, як у Кодоньо, а тривало як зазвичай ще два тижні.
Потім, коли вся Італія вже перейшла на «осадний режим», стало ясно, що масштаби лиха величезні. У цей момент до ломбардійської публіки вийшли офіційні особи і сказали, що насправді на кожного зареєстрованого померлого від коронавірусної інфекції припадає ще два-три неврахованих. І не тому, що влада приховує - а тому що система перестала справлятися. Тестів просто не вистачає, і багатьом померлим вдома просто ставлять діагноз «двостороння пневмонія».
Серед них був і мер Нембро, Клаудіо Канчеллі. «Місцева Ангела Меркель» - Канчеллі фізик за освітою - перехворів коронавірусом ще на початку березня, і збирав і аналізував статистику по рідному місту самостійно. Офіс реєстрації цивільних станів у Нембро практично не функціонував - один співробітник помер, а ще троє хворіли, - мер і добровольці продовжували вести підрахунки самі.
25 березня Канчеллі опублікував статтю, де стверджував, що померлих від коронавірусу у нього в місті в чотири рази більше, ніж вважається офіційно. "Ми порахували середнє число померлих у місті за попередні роки за січень-березень. Зазвичай їх було 35, а цього року - 158 ", - писав він. При цьому офіційно померлих від коронавірусної інфекції на той момент у місті було всього 31.
Канчеллі пішов далі і припустив, що його містечко мимоволі стало майданчиком для експерименту з безконтрольного поширення вірусу.
"Якщо висунути гіпотезу - цілком реалістичну - що всі жителі Нембро в тій чи іншій формі підхопили вірус (багато хто - безсимптомно), 158 померлих дає летальність в 1 відсоток. Саме така летальність на круїзному лайнері Diamond Princess і - з поправкою на демографічну структуру - в Південній Кореї ", - писав він.
9 квітня, коли з'явилися перші новини про розробку тестів на антитіла в Італії, Канчеллі відразу запропонував зробити їх у Нембро.
Вимірювання з обмеженнями
Попередні результати цих тестів з'явилися 30 квітня. З 1054 тестів, взятих у Нембро і Альцано-Ломбардо, 62 відсотки (652) виявилися позитивними, 34,4 відсотка (363) негативними, а решта 39 проб дали невизначений результат. Це не остаточні дані - всього на аналіз було взято 2500 зразків, інші ще знаходяться на обробці. Позитивних поки що більше, ніж у Брешії (272 позитивних з 617, це 44,1 відсотка) та Мілані (211 позитивних з 527, тобто 40 відсотків). Слід зазначити, що вибірка у Валь Серіана серйозніша вже на цьому етапі: у долині живе менш ніж 100 тисяч осіб, у Брешії - 200 тисяч, а населення Мілана - майже півтора мільйона.
На даному етапі аналізи взяли тільки у тих, хто мав симптоми коронавірусу або контакт з підтвердженим хворим. Вчені планують розширити вибірку до 7-8 тисяч осіб, щоб побудувати детальну карту поширення хвороби. У безсимптомних позитивних беруть також ПЛР-тест, щоб перевірити, чи знаходиться інфекція в активній фазі.
Наскільки коректно робити будь-які узагальнення на основі даних Нембро? До деякої міри, і ось на які фактори варто звернути увагу.
- Вибірка не була випадковою - тестували симптоми і контакти. По ній не можна сказати нічого про кількість безсимптомних носіїв і безсимптомно перехворілих. Ймовірно, це буде предметом подальших досліджень.
- Вікова структура населення впливає на питому кількість смертей. У Нембро вона близька до середньої по Італії: 23,5% населення старше 65 років. Таким чином, його дані можна надійно поширювати на саму Італію, а на інші країни - з поправкою на цю вікову структуру.
- Крім того, в деяких замкнутих спільнотах можливі локальні аномалії. Наприклад, ПЛР-тести на американському авіаносці показали, що 20-50% активних носіїв коронавірусної інфекції перенесли її безсимптомно, але це військовослужбовці - молоді здорові чоловіки, - і можна припускати дуже низьку смертність в їх рядах. Аналогічним чином, якщо замість авіаносця брати будинок для літніх людей, то відсоток померлих, навпаки, буде дуже високий. У Нембро, судячи з усього, не можна говорити про жодну крайність - вдається знайти дані тільки про 32 смерті в будинку для літніх людей (причому це передчасно померлі: наголошується, що в минулому році в березні в цьому ж будинку престарілих померли всього троє).
Якщо даним тестів можна довіряти, то з них слід відразу кілька поганих новин.
Не грип
По-перше, летальність коронавірусу в Нембро ще більша, ніж думав мер міста: беремо 62 відсотки від населення міста (7201,92), і ділимо на них число «зайвих» померлих за січень-березень (123) - отримуємо 1,7 відсотка.
Це вдвічі менше, ніж оцінки, які давав ВООЗ на початку березня (тоді ділили смерті на число зареєстрованих хворих і отримували 3,4 відсотка), але як мінімум у вісім разів більше, ніж 0,12-0,2 відсотка, які нарахував статистик Джон Іоаннідіс з колегами в каліфорнійській Санта-Кларі і вигукнув, що коронавірус нічим не страшніший від грипу.
Звичайно, в Нембро зійшлися негативні фактори: неготовність медичної системи, проблеми з тестуванням, - але це не теоретичний розрахунок, а реальне життя. У таку ситуацію потрапить місто, в якому хвороба поширюється безконтрольно. Ми досі не можемо розрахувати точно, який відсоток померлих серед підхопили вірус в Нембро, але порядок величини зрозумілий - це кілька відсотків, а не десяті частки. Це узгоджується і з прогнозом британського епідеміолога Ніла Фергюсона - той оцінював летальність в 0,4-1,4 відсотка, залежно від вікового складу населення і стану системи охорони здоров'я.
Крім того, надійність італійських даних вище американських.
Серологічні тести мають інтервал достовірності - вони не дають ложноположних результатів у 99 відсотках випадків і правильно визначають 90 відсотків позитивних. Складність інтерпретації полягає в тому, що точність тесту на кожному конкретному зразку визначається не тільки достовірністю тестів, а й кількістю позитивних проб у цьому зразку - це випливає з так званої байєсівської ймовірності. Таким чином, чим більший відсоток носіїв антитіл у популяції, тим вища ефективна надійність тестів. У цьому сенсі дослідження в Нембро досить надійне, як і дослідження в німецькому Гангельті - там позитивними були 14 відсотків тестів, а оцінка летальності склала 0,34 відсотка.
А ось тести в популяціях, де вірусу мало, ненадійні - з тих же ймовірнісних міркувань. Це одна з причин - але найвагоміша, - з яких вчені жорстко розкритикували серологічне дослідження Іоаннідіса, де позитивними виявилися 2,8 відсотка зразків.
Якщо ми приймаємо (в першому наближенні) точність тестів за 99 відсотків, то байєсовська ймовірність того, що хворий з позитивним тестом дійсно хворий, в Нембро буде 99,5 відсотка, в Гангельті - 95,3 відсотка, а в Санта-Кларі - 69,3 відсотка. Зауважимо, що ми зараз не обговорюємо неправдивих результатів - тобто коли у людини є антитіла, а тест їх не показує. Оскільки ми робимо оцінку перехворілих знизу, нам важливіше розібратися з ложноположительними результатами.
Ціна колективного імунітету
По-друге, гіпотеза Канчеллі, що в Нембро перехворіли всі або майже всі, виявилася невірною. Незважаючи на таку значну кількість жертв, антитіла знайшлися всього у 62 відсотків населення.
Епідеміологи з Університету Джонса Хопкінса вважають, що для вироблення колективного імунітету до COVID-19 потрібно, щоб як мінімум у 70 відсотків людей в популяції були антитіла до вірусу. Головний епідеміолог Швеції називав цифру менше: 60 відсотків. Ці оцінки різняться через те, що базове репродуктивне число (R0) хвороби все ще точно не відомо, а ефективне репродуктивне число (Re) у різних регіонів відрізняється.
В обмеженій вибірці за Валь Серіано таких 62 відсотки. А це означає, що навіть якщо колективний імунітет там з'явився, він балансує на самій межі його відсутності. Сорока відсотків жителів без антитіл до коронавірусу, швидше за все, буде достатньо для нового спалаху захворювання, якщо місто відкриється і в нього приїдуть нові заражені, змінивши баланс захищених і не захищених від інфекції людей в популяції.
І хоча все ще не знаємо, скількох смертей стоїть колективний імунітет, ми можемо досить надійно сказати - у випадку з Італією це не менше відсотка населення. Причому наскільки ця ціна може бути вище, неясно - тому що в Нембро жорсткий карантин все-таки ввели, хоча і запізнившись на два тижні.
Нарешті, залишається відкритим питання про те, чи всі перехворілі виробляють антитіла в кількостях, достатніх як для детектування, так і запобігання повторного інфікування.
На це запитання можна відповісти, прицільно взявши тести у хворих, яких до цього підтвердили за допомогою ПЛР-тестування. Для такого дослідження Нембро теж зручний - знову ж таки через велику кількість хворих. Зараз таких даних не опубліковано, але логічно припустити, що вони є у дослідників вибірки в Нембро і скоро їх оприлюднять.
Станом на 29 квітня в Нембро від коронавірусу не померло жодної людини.