Людина, у якої сьогодні діагностують хворобу Альцгеймера, може отримати рецепт на одні з чотирьох ліків. Жодне з них не має відношення до причини хвороби і тому вилікувати її не може. Нещодавно американська компанія Biogen запросила у регуляторних органів схвалення на п'яті, принципово нові ліки, які претендують на те, що нарешті атакує не симптоми, а хвороба безпосередньо. Але і з ним все виявилося не так просто. Розповідаємо, як американці шукають відповідь в умовах, коли клінічні випробування дають протилежні результати.
Вихід нових ліків на ринок рідко означає, що проблема з хворобою вирішена раз і назавжди. Кожен раз, коли черговий МОЗ схвалює черговий засіб від якоїсь хвороби - будь це щось рядове, як застуда, або руйнівне, як рак - за кадром залишаються довгі торги і підрахунки. Яким саме пацієнтам стає краще? На якій стадії? В якому дозуванні і при якому режимі прийому? Між «доказово ефективними» ліками і препаратами «без доведеної ефективності» - безперервний спектр варіантів, на якому немає чіткої межі. Кожен раз, коли ми визнаємо ліки марними, ми проводимо цей кордон заново. Кожен раз, коли ми називаємо ліки дієвими, ми тримаємо в розумі численні «але».
Класичний приклад таких «але» - сучасні ліки від хвороби Альцгеймера. З чотирьох схвалених у світі препаратів три покликані компенсувати роботу вже загиблих нейронів, а ще один намагається пригальмувати загибель нових. Жодне з них не в силах врятувати пацієнта, вони можуть хіба що уповільнити нейродегенерацію. Тому, хоча ці препарати і підвищують якість життя хворого, до лікування самої по собі хвороби вони, по суті, відношення не мають.
А хворих з часом стає тільки більше. У міру того як середня тривалість життя зростає, а населення розвинених країн старіє, хвороба Альцгеймера починає зустрічатися все частіше. Зараз по всьому світу від неї страждають щонайменше 50 мільйонів осіб - і сучасна медицина не може запропонувати їм ніякої відповіді. Через 30 років їх стане вже 125 мільйонів, і, строго кажучи, невідомо, чи буде далі збільшуватися середня тривалість життя, якщо Альцгеймер продовжить «підгризати» верхню частину цього графіка.
Ми зачекалися наукового прориву. Останні з ліків від Альцгеймера (те саме, яке гальмує загибель нервових клітин) з'явилося 17 років тому - але і йому восторжествувати не вдалося. Той, хто сьогодні зможе вирішити цю проблему, отримає не тільки лаври переможця (а там, хто знає, може і до Нобелівської премії недалеко), але і величезний прибуток - всі ці десятки мільйонів людей «підсядуть» на ці ліки з дня постановки діагнозу і до кінця життя.
Поспішиш - FDA насмішиш
Ставки високі, спокуса велика, і в 2019 році китайська компанія Green Valley Pharmaceuticals оголосила себе претендентом на лаври (ми детально розбирали цю історію в тексті «П'ятий зайвий»). На відміну від своїх попередників, вона спробувала підійти до проблеми з іншого кінця (у всіх сенсах цього слова): її препарат GV-971 повинен був діяти не на мозок, а на кишечник. Підгодовуючи «правильних» бактерій-симбіонтів і не заохочуючи «неправильних», ліки повинні були знизити кількість виділених ними провоспальних білків - під дією чого імунні клітини мозку теж повинні були «заспокоїтися» і приглушити запалення, яке вважають однією з причин хвороби Альцгеймера.
У GV-971, як виявилося, «але» було відразу кілька: сумнівна репутація компанії-виробника, друга фаза випробувань і підозрілі результати третьої. Це, втім, не завадило китайській владі схвалити препарат для обмеженого застосування і допустити його на ринок. Американські та європейські регулятори виступили більш скептично і дозволили Green Valley Pharmaceuticals хіба що провести розширену третю фазу випробувань - подивимося, мовляв, що у вас вийде на нашій території. Результати обіцяють не раніше 2024 року, тому поки лаври залишаються вакантними.
Рішення китайської влади виглядало поспішним, проте ставки в цій гонці настільки високі, що прибігти першим може виявитися важливіше, ніж чесно пройти всю дистанцію. І їм було з ким ганятися: у США залишилася остання з великих фармацевтичних компаній, яка ще не зійшла з цієї дистанції - Biogen.
Ліки, які намагаються
Ліки «Біогена», адуканумаб, працюють за класичним принципом: це антитіло до бета-амілоїда. Передбачається, що антитіло буде налипати на агрегати бета-амілоїда в тканинах і провокувати імунні клітини їх знищувати - тим самим очищаючи нервову тканину від позаклітинного сміття і даючи шанс вижити навколишнім нейронам. І хоча не всі вчені згодні з тим, що це допоможе, принаймні, не можна звинуватити ці ліки в тому, що вони не пов'язані з причиною хвороби.
Коли GV-971 з'явився на ринку і в заголовках наукових видань, «Біоген» і адуканумаб переживали не найкращі часи. На початку 2019 року в самому розпалі були два великих клінічних випробування третьої фази - EMERGE і ENGAGE - в яких брали участь 1638 і 1647 пацієнтів на ранній стадії хвороби Альцгеймера.
Але вже в березні обидва проекти довелося зупинити. На основі зібраних до того часу даних дослідники підрахували, що навряд чи ліки виявиться настільки ефективними, як вони вважали, тому немає сенсу ризикувати здоров'ям пацієнтів. Учасники випробувань були обурені, співробітники «Біогена» - засмучені, акції компанії просіли, а аналітики поховали надію вилікувати хворобу Альцгеймера класичними способами. А потім керівництво Biogen передумало.
У жовтні 2019 року, за місяць до спроби китайської компанії зрізати на фінішному колі, представники Biogen заявили, що ретельно перерахували дані обох випробувань і знайшли в них нові підстави для оптимізму. Звичайно, мова йшла не про стовідсоткову ефективність і чудесне зцілення, але про значне просування за шкалою від марних ліків до дієвих. Виявилося, що в рамках першого дослідження, EMERGE, у пацієнтів дійсно скоротилася кількість амілоїдних агрегатів в мозку, а в області когнітивних здібностей прогрес склав від 15 до 87 відсотків (залежно від шкали, за якою їх вимірювали).
А ось з другим дослідженням, ENGAGE, вийшло куди складніше. Хоча амілоїда в мозку його учасників з часом стало достовірно менше, ніж у групі плацебо, ніякої відмінності в тому, що стосується когнітивних здібностей - зовнішніх ознак нейродегенерації - виявити не вдалося. Звідки взялася така розбіжність між двома випробуваннями, складно сказати напевно - особливо враховуючи, що всі розрахунки робляться постфактум.
Наприклад, згідно з однією з гіпотез, до вибірки ENGAGE потрапило більше людей з швидко прогресуючою хворобою. Не виключено, що в цьому задіяні й інші механізми, проти яких адуканумаб безсилий, і тоді результати цих пацієнтів будуть сильно псувати статистику. І дійсно, якщо виключити таких людей з вибірки, то результати змінюються тільки в одній з гілок випробування ENGAGE. А значить, вибірка і правда могла вийти неоднорідною.
Наполовину хороший результат
Так чи інакше, «Біоген» відправив заявку в FDA, і вони разом занурилися в пучини перерахунку даних. На це пішов рік - за який газети встигли забути про китайський невипадковий прорив, FDA переключилася на контроль за ліками і вакцинами від коронавірусу, а керівництво «Біогена» завезло цей самий коронавірус на свій щорічний саміт і викликало спалах з щонайменше 90 випадків. Але незважаючи на ці перешкоди, спеціальний комітет продовжував перераховувати дані Biogen - і на початку листопада відзвітував про плоди своїх роздумів.
Плоди ці в короткому переказі виглядають так: "Дані двох випробувань третьої фази сильно розходяться один з одним. Ми не знаємо точно, що було тому причиною - нерівноцінні вибірки, коригування протоколу в ході випробувань або статистичні викиди - але вважаємо, що цієї розбіжності достатньо, щоб розглядати ці результати незалежно один від одного ". Іншими словами, на думку авторів цього звіту, підсумки обох випробувань рівноцінні і не впливають один на одного. Тобто сам факт провалу адуканумаба в одному з досліджень не принижує результат, отриманий в ході другого - який якраз дозволяє вважати ліки ефективними.
Тим самим комітет FDA поставив власне начальство перед вічним питанням: як охарактеризувати склянку, в якій води рівно половина? Чи можна вважати, що препарат працює, якщо він діє строго в кожному другому випробуванні?
У випадку з ліками ця дилема не зводиться до оптимістичного або песимістичного погляду на речі. На це питання не існує відповіді, яка б влаштувала відразу всіх. Якщо вирішити, що половини успішних випробувань лікам недостатньо, щоб перестрибнути планку ефективності, то мільйони людей залишаться без єдиного шансу на лікування. А що якщо хоча б половині з них він дійсно міг би допомогти? Що якщо, випробувавши його на готових на всі мільйонах, розробники і лікарі могли б навчитися краще його застосовувати і підібрати більш ефективне дозування?
Якщо ж вирішити, що значущість успіху важливіша, ніж провалу, і дозволити ліки з сумнівною ефективністю, то, можливо, на перших порах незадоволених знайдеться менше - вже боляче сильний суспільний запит на перемогу над Альцгеймером - зате наслідки можуть виявитися куди серйознішими. Лікарі почнуть призначати препарат пацієнтам - а ті будуть подавати на них до суду за те, що він не працює. Пацієнти почнуть приймати ці ліки - і тим самим позбавлять себе шансу взяти участь у клінічних випробуваннях нових, можливо, більш ефективних методів терапії.
А якщо співвідношення успіхів і провалів не вирівняється і потім, то FDA стане першою організацією, на яку обрушиться критика за те, що вона в неправильному місці провела межу між майже марним і не цілком ефективним. Рівно це вже відбувається з двома генотерапевтичними ліками проти спинальної м'язової атрофії (одне з яких, до речі, теж виробляє «Біоген»). Через кілька років після їх виходу на ринок лікарі і наукове співтовариство почали акуратно натякати на те, що ці препарати, здається, не так добре працюють, як про них говорили. А оскільки коштують вони дорожче, ніж будь-які інші ліки на Землі (про те, чому це так, ми писали в блозі «Укол ціною два мільйони»), то ці претензії зрозумілі - терапія спінальної м'язової атрофії може всерйоз вдарити по бюджету охорони здоров'я США. І враховуючи, скільки пацієнтів з хворобою Альцгеймера відразу захочуть отримати нові ліки «Біогена», якщо вони вийде на ринок, можна припустити, що і за нього громадськість буде питати з FDA з особливою строгістю.
FDA опинилася перед обличчям набагато серйознішого завдання, ніж те, яке вирішували рік тому її китайські колеги. Схвалення GV-971, можливо, було важливою подією для китайських пацієнтів, але не дозволило препарату вийти за межі країни. Зона впливу США і, отже, FDA набагато ширше - і схвалення ліків у Штатах всерйоз спрощує його визнання щонайменше в Європі, де живе істотна частина платоспроможного старіючого населення, зацікавленого в лікуванні Альцгеймера.
Коли складно сказати «ні»
Комітет FDA, який перераховував результати за «Біоген», не володіє повноваженнями приймати рішення. Він лише оцінює якість даних - і його оцінка явно благоволила «Біогену» і його дітищу: комітет погодився з компанією в тому, що позитивний результат одного випробування залишається таким незалежно від того, що сталося в ході іншого.
Через кілька днів після публікації звіту його мали обговорити на засіданні зовнішніх експертів. І розклад голосів у них вийшов суворо протилежним: 10 «проти», лише один «за».
Система стримувань і противаг вкотре спрацювала. FDA отримала дві незалежні відповіді на питання, у якого немає хорошого рішення. Тим не менш, і перший, і другий варіанти служать не більше ніж рекомендаціями. Остаточне рішення FDA обіцяла винести в березні - і йому доведеться бути соломоновим. Особливо якщо врахувати, що такого роду історій буде ще чимало.
Кілька днів тому ще одна компанія, яка займається терапією іншого непереможеного захворювання - бічного аміотрофічного склерозу - заявила, що результати її клінічних випробувань виглядають невтішними лише на перший погляд. Але оскільки представники компанії бачать в них певний потенціал, вони, по стопах «Біогена», розраховують на підтримку FDA і ґрунтовний спільний перерахунок даних.
Та й прямо зараз FDA стоїть перед необхідністю прийняти більш термінове рішення, ніж щодо Альцгеймера або бокового аміотрофічного склерозу. Компанія «Пфайзер», яка першою підбила попередні підсумки випробувань своєї почесної вакцини, днями повідомила, що вже готує документи на реєстрацію. 8-10 грудня FDA обіцяла винести рішення - але зробити це навряд чи буде просто, враховуючи, що дані випробувань ще ніде не опубліковані, а з моменту вакцинації більшості учасників ще не пройшли встановлені самої FDA два місяці, за які дослідники повинні переконатися в безпеці вакцини.
У випадку з ліками «Біогена» суспільний запит виявився досить сильним, щоб хитнути маятник у бік позитивного рішення, а нестиковки в даних - досить серйозні, щоб повернути його на місце. У ситуації з коронавірусною вакциною запит набагато вищий, необхідність куди гостріша, а терміни вже підтискають. Чи вистачить у FDA сил встояти, якщо результати «Пфайзера» на повірку виявляться не так однозначні, як здається по їх прес-релізах?