У боротьбі з ВІЛ-інфекцією намічається нова віха - на конференції AIDS-2020 розповіли про ще одну людину, яка імовірно вилікувалася від ВІЛ. Захворівши в 2012 році, він почав зі стандартної антиретровірусної терапії, в 2015-му взяв участь у випробуваннях нової комбінації ліків, а через ще три роки стандартної терапії припинив лікування - в його крові не знайшли ніяких ознак ВІЛ. 66 тижнів потому результат залишився тим самим. Лікарі сподіваються, що нарешті підібрали комбінацію ліків, що дозволяє повністю вилікувати ВІЛ. Тим не менш, багато хто (і самі дослідники в тому числі) вважають, що радіти ще рано, - результати попередні, і в будь-який момент у «сан-паульського пацієнта» може початися рецидив.
На сьогодні тільки двоє людей достовірно вилікувалися від ВІЛ, - так звані «берлінський» і «лондонський» пацієнти. Ще один - «дюссельдорфський пацієнт» - перебуває в ремісії вже 17 місяців і вважається хорошим кандидатом на звання третього одужавшего.
У всіх цих випадках лікарі застосували одну і ту ж технологію, - трансплантацію кісткового мозку від донора з мутацією в гені. Рецептор CCR5 потрібен вірусу, щоб проникнути в клітини імунної системи, а мутація ускладнює цей процес і робить носія стійким до інфекції. Таке радикальне лікування зовсім не безпечне і може застосовуватися лише в окремих випадках. Показанням для повної «перевстановки» імунної системи, якою, по суті, є пересадка кісткового мозку, може стати лімфома. Пацієнту «деінсталюють» його особисту імунну систему разом з раковими клітинами і замість неї підсаджують стовбурові клітини кісткового мозку донора, з яких відновлюються мієлоїдні і В-клітини.
Для трансплантації потрібно дуже ретельно підбирати донора: він повинен мати необхідну і відносно рідкісну мутацію в, бути гістосумісним і не хворіти нічим небезпечним для реципієнта. Навіть при дотриманні цих правил трансплантація залишається ризикованою процедурою - набагато більш небезпечною, ніж звичайна антиретровірусна терапія - і може закінчитися невдачею. Так, у двох пацієнтів з Бостона вже після того, як вони пройшли трансплантацію і перестали приймати антиретровірусні препарати, ВІЛ знову з'явився в організмі через 12 і 32 тижні відповідно. Крім того, мутація працює лише з певним типом ВІЛ і не допомагає при інших.
Новий випадок принципово відрізняється від усіх перерахованих тим, що у «сан-паульського пацієнта» не було раку крові і трансплантацію кісткового мозку йому не робили. Замість цього він і ще чотири добровольці отримували особливо агресивний коктейль з ліків. Крім трьох препаратів, які вони і так приймали до того часу (тенофовір, емтріцитабін і ефавіренц, які по-різному блокують вірусну зворотну транскриптазу) до нього увійшли ще два ліки - долутегравір і маравірок. Перше заважає вірусній послідовності вбудовуватися в геном людини, а друге зв'язується з CCR5і перешкоджає потраплянню ВІЛ в клітку. За ідеєю дослідників, така комбінація - за аналогією з комплексним прийомом антибіотиків - повинна була допомогти обкласти патогена з усіх боків і не дати йому вислизнути.
Поверх цього пацієнтам прописали нікотинамід (або вітамін В3), який в теорії має імуномодулюючу дію. Наприкінці червня в журналі вийшла стаття бразильсько-американського колективу авторів, в якій вони продемонстрували здатність цієї речовини активувати ВІЛ, що відсиджується в довгоживучих Т-клітинах пам'яті.
Цикл ВІЛ
Як носій інформації ВІЛ використовує РНК. Коли вірус потрапляє в клітку, з його РНК клітинна машинерія синтезує ферменти, за допомогою яких вже на матриці клітинної РНК синтезується вірусна ДНК і вбудовується в геном клітини. Там з неї починається звичайний синтез РНК і білків, які пакуються в готові віріони і залишають клітку. Навіть якщо повністю заблокувати діяльність ВІЛ за допомогою антиретровірусної терапії, «мовчача» ДНК, вбудована в геном, все одно збережеться, і після припинення прийому ліків вірус знову активується і знову почне розмножуватися. У такому пригніченому стані вірус може перебувати роками і ні імунна система, ні ліки не здатні його виявити і знищити.
Як і в разі інших відомих активаторів, ефект нікотинаміду зав'язаний на епігенетиці - щоб «включити» вірус, потрібно зробити упаковку ДНК в області інтеграції вірусу не такою щільною, знявши з ДНК і гістонів мітки «мовчачої» ДНК і позначити її, як активну. Одна з характерних міток активної ДНК - це ацетильовані гістони. Щоб змусити ДНК «мовчати», ацетилювання знімається за допомогою ферменту деацетилази. Нікотинамід же потрібен для роботи інгібітора цієї ацетилтрансферази, який дозволяє активувати імунні клітини і змусити їх синтезувати РНК і білки ВІЛ. Цікаво, що інгібування ацетилтрансферази працює і в разі деяких раків, роблячи їх більш імуногенними.
В результаті прийому такого забористого коктейлю препаратів у одного з добровольців з експерименту в Бразилії, - про чотирьох інших ми нічого поки не знаємо - рівень ВІЛ впав до мінімального, і через 48 тижнів цей пацієнт повернувся до своєї стандартної терапії, а через кілька років припинив приймати антиретровірусні ліки зовсім - вірус в його крові не виявлявся. Не виявляється він і 16 місяців потому, і це дає надію на те, що вірус вдалося викорінити повністю.
Незважаючи на це, самі вчені та інші експерти підкреслюють, що це лише попередні результати, які ще треба перевіряти. 16-ти місяців не достатньо для того, щоб однозначно визначити, чи повністю елімінований ВІЛ. У цьому плані показова історія «міссісіпської дитини». Ця дівчинка отримувала антиретровірусну терапію від самого народження, через місяць рівень ВІЛ у її крові впав нижче від детектованого. Через деякий час вона перестала приймати ліки: вірус, як і раніше, було неможливо детектувати, але через два роки після скасування він знову з'явився у великих кількостях.
Щоб показати, що ВІЛ повністю зник з організмів «берлінського» і «лондонського» пацієнтів, їм робили додаткові тести, які показали відсутність вірусу не тільки в крові, але і в інших потенційних резервуарах, наприклад лімфовузлах і кишечнику, в яких могли випадково загубитися пара хворих клітин. «Сан-паульського пацієнта» ці тести тільки чекають, - їх відклали через епідемію COVID-19 - і їх результати ми дізнаємося пізніше.
Такий же обережний оптимізм вчені проявляють і щодо підібраної комбінації препаратів, - поки вона спрацювала (якщо це так) всього лише на одній людині, і зовсім необов'язково, що те ж саме вийде з будь-яким іншим. За словами директора DAIDS Карла Діффенбаха, цей ефект цілком може бути обумовлений зовсім не дією нікотинаміду або будь-якої іншої складової, а генетичними та/або імунологічними особливостями людини - і це перше, що варто перевірити надалі.
Важливу роль у випадку «сан-паульського пацієнта» могла зіграти і швидкість, з якої почалася терапія. Як і в багатьох інших випадках, точний час зараження пацієнта невідомий, але він сам припускає, що це сталося всього за кілька місяців до того, як він дізнався про свій статус і почав приймати ліки. Якщо це так, то оскільки заражених клітин у нього було небагато, шансів вигнати з них ВІЛ було більше, ніж у тих, чия терапія стартувала пізніше.
У будь-якому випадку, для того щоб рекомендувати лікування нікотинамідом або всією комбінацією ліків потрібно буде провести ще безліч тестів, а головне - показати її ефективність на набагато більшому числі пацієнтів і підтвердити її безпеку. В іншому випадку це може виявитися так само безглуздо, як і лікувати COVID-19 гідоксихлорхініном, на який на початку епідемії покладали такі великі надії.