Вчені виявили механізм, який дозволяє нематодам-подвійним мутантам жити в п'ять разів довше звичайного. Виявилося, що два сигнальних шляхи, робота яких у них порушена, «перетинаються» в мітохондріях. Разом обидві мутації гальмують роботу мітохондрій з отримання енергії, що запускає в клітинах організму антистресову відповідь. Дослідження опубліковано в журналі.
Серед усіх способів продовження життя, які вчені пробують на різних модельних організмах, найефективніше поки виявлялися генетичні. Кожен раз, коли який-небудь хробак або муха починає жити в кілька разів довше звичайного, в основі його довголіття лежить та чи інша внесена дослідниками мутація.
Найбільш успішними зазвичай виявляються мутанти по білках, які відповідають за зростання і обмін речовин в організмі тварини. Кодуючі їх гени вкрай консервативні, тому їх зручно вивчати на нематодах - у людини вони працюють за тими ж принципами. Провідна роль серед них належить двом білкам. Перший - комплекс TOR, який запускає синтез білків у клітці. Другий - інсуліно-подібний фактор зростання-1 (ІФР-1), який підстьобує обмін речовин, змушуючи клітку поглинати і витрачати більше енергії.
У 2013 році група дослідників під керівництвом Ді Ченя (Di Chen) з Університету Наньцзінь створила подвійного мутанта - нематоду, у якої одночасно були вимкнені гени (аналог людського ИФР-1) і (який стимулює синтез білка під дією аналога TOR). Кожна з цих мутацій окремо здатна продовжити життя хробака, але лише на 30-100 відсотків. Подвійний же мутант зміг прожити в 5 разів довше звичайного. Це дозволило вченим припустити, що дві мутації діють не незалежними один від одного шляхами, а синергічно, тобто посилюють дію один одного.
У новій роботі Чень з колегами вирушив на пошуки механізмів, які могли б об'єднувати ці два сигнальні шляхи: шлях синтезу білка і шлях поглинання і витрати енергії. Для цього дослідники провели секвенування РНК, які пов'язані з рибосомами (тобто знаходяться в процесі синтезу білка) в клітинах подвійних мутантів і звичайних нематод. Порівнявши ці два набори, вчені виділили 115 білків, синтез яких у мутантів-довгожителів пригнічений. Вони припустили, що якийсь із них відіграє важливу роль в обмеженні довжини життя (а придушення його виробництва, навпаки, подовжує життя нематод).
Щоб знайти серед цих 115 білків ключовий, дослідники скористалися методом РНК-інтерференції: вони заблокували їхнє провадження поодинці у різних особин. Виявилося, що в 39 випадках зі 115 у нематод зупинявся розвиток на стадії личинки, тобто ці 39 білків виявилися необхідними для зростання і розвитку хробаків. Це спостереження вкладається в рамки теорії антагоністичної плейотропії. Згідно з нею, старіння - це результат подвійної дії генів: на початку життя вони стимулюють зростання і розвиток особини, а потім надають побічний ефект, прискорюючи її старіння і наближаючи загибель. Таким чином, у цих 39 білків автори роботи виявили плейотропний ефект: їх блокування в ранньому віці зупинило розвиток, але у дорослих хробаків-довгожителів вони при цьому не працювали.
Сильніше за всіх життя дорослих хробаків продовжило придушення роботи білка cyc-1916 - майже в два рази. Тому дослідники припустили, що це і є той посередник між двома сигнальними шляхами, який їх цікавить. Цей білок - цитохром С - один з елементів дихального ланцюга мітохондрій: він займається транспортом електронів у процесі клітинного дихання, тобто отримання енергії з їжі. Щоб перевірити, чи дійсно він працює посередником, дослідники вивели потрійних мутантів: . Однак вони жили стільки ж, скільки й подвійні, з чого вчені зробили висновок, що не вносить нових змін у життя нематод, а лише опосередковує дію інших генів.
Таким чином, ключ до синергії двох сигнальних шляхів виявився всередині мітохондрій. Судячи з усього, підсумкова картина виглядає наступним чином. У мутантів по пригнічений синтез білка, в тому числі і білка cyc-археолог, тобто в мітохондрії його надходить менше. Якщо ці мутанти позбавлені ще й daf-2, то і субстратів для отримання енергії в мітохондріях небагато. В умовах дефіциту енергії і низької активності мітохондрії виділяють сигнальні речовини - мітокіни (вони відомі не тільки біля хробаків, а й у інших тварин, включаючи людину), які, в свою чергу, подають «сигнал тривоги» навколишнім клітинам і посилюють у них відповідь на стрес. Тому такі тварини краще переносять як зовнішні, так і внутрішні стреси (наприклад, окислювальний, який виникає при диханні і запаленні) і довше живуть.
Останнім часом з'являється багато робіт, в яких вчені досліджують синергізм декількох механізмів у продовженні життя. Таким чином, наприклад, вони склали «коктейль» з трьох ліків для продовження життя мухам, вилікували чотири вікові хвороби у мишей за допомогою двох генів і навіть знизили епігенетичний вік людини за допомогою трьох препаратів.