Американські хіміки розробили фотохімічну реакцію, за допомогою якої можна перетворювати шестиченні азотні гетероцикли на п'ятичлені. Заміщені N-оксиди хінолінів на дві стадії перетворилися на заміщені індоли. Така реакція дозволить спростити синтез біологічно активних сполук, пишуть вчені в.
Коли хіміки тестують речовини на біологічну активність, їм часто доводиться отримувати десятки схожих молекул. Невелика зміна у вуглецевому скелеті молекули може призвести до підвищення біологічної активності. Тому хіміки планують синтез так, щоб деякі фрагменти було зручно варіювати. У цьому, наприклад, сильно допомагають реакції крос-поєднання: одну боронову кислоту можна ввести в реакцію з різними галогенідами і отримати кілька схожих сполук.
Але варіювати заступники в молекулі набагато простіше, ніж змінити її основний вуглецевий скелет. Часто він складається зі стійких ароматичних фрагментів, які виходять на ранній стадії синтезу. І якщо раптом виявляється, що один ароматичний фрагмент підходить для біологічних випробувань більше, ніж інший, вченим доводиться проводити синтез з самого початку.
Щоб змінювати скелет молекули стало легше, хіміки під керівництвом Марка Левіна (Mark D. Levin) з Чиказького університету зайнялися розробкою реакцій, за допомогою яких з ароматичних гетероциклів можна видаляти окремі атоми. Такі реакції дозволяють перетворювати одні гетероцикли на інші на пізніх стадіях синтезу, при цьому не потрібно починати синтез заново.
Хімікам було відомо, що N-оксиди хінолінів можуть під дією світла ртутної лампи перегруповуватися на нестійкі бензоксазепини, а ті, своєю чергою, перетворюватися на індоли під дією кислоти. Але проблема полягала в тому, що фотохімічне перегрупування працює далеко не для всіх хінолінів і найчастіше призводить до складної суміші продуктів.
Вчені припустили, що якщо опромінювати реакційну суміш світлом з певною довжиною хвилі, перегрупування буде проходити більш чисто. Вони взяли розчин N-оксиду 2-метилхіноліну в бензолі і опромінювали його світлом з довжиною хвилі 395 нанометрів. Через п'ять годин реакції вихід бензоксазепину склав 91 відсоток. Коли в реакційну суміш додали трифторуксусну кислоту, з виходом 78 відсотків вийшов N-ацетиліндол, як і очікували вчені.
Щоб показати, які хіноліни можна використовувати в реакції, хіміки протестували 39 різних субстратів. Виявилося, що реакція чутлива до заступника в другому положенні хіноліна: гетероатоми і третинні алкільні фрагменти в цьому положенні не дозволили отримати потрібні продукти. Велика частина інших заміщених хінолінів успішно перетворилася на відповідні індоли.
Далі хіміки показали, що їх реакцію можна проводити в проточному реакторі, використовуючи грамові завантаження реагентів. Так, 2-феніл-3-метилхінолін перетворився на один грам заміщеного індолу за 30 хвилин з виходом на 77 відсотків.
В результаті авторам вдалося підібрати умови, в яких ароматичні хіноліни перетворювалися на індоли. Разом з уже відомими способами введення і видалення атомів, новий метод дозволяє легко змінювати основний скелет молекули. Це хіміки показали на прикладі 2-феніл-3-метилхіноліна, з якого за допомогою видалення двох атомів вуглецю і введення атомів вуглецю та азоту вдалося отримати хінолін з іншим порядком заступників, два різних індоли і 3-фенілциннолін.
Раніше ми розповідали про іншу фотохімічну реакцію, яка дозволила вводити радіоактивний ізотоп фтора 18F в електронодонорні ароматичні кільця.