У журналі вийшла стаття, автори якої попереджають: не поспішайте лікувати аутизм пересадкою кишкових бактерій. Розповідаємо цю історію з самого початку: кому прийшла в голову така ідея, як це могло б працювати і чому ми все ще не знаємо, чи викликають мікроби аутизм - або все строго навпаки.
Наприкінці XIX століття з подачі Луї Пастера лікарі вирішили, що в усіх (або майже в усіх) хворобах людини замішані мікроби. А Роберт Кох написав методичку з пошуку винних:
- знайти в тілі хворої людини особливого мікроба;
- виудити мікроба з людини і виростити окремо;
- пересадити мікроба в здоровий організм - і переконатися, що той перетворився на хворий.
За кілька десятків років, керуючись цією схемою, вчені розшукали винуватців усіх популярних інфекцій: для сибірки - бацилу, для холери - вібріона, для сифілісу - спірохету. Далі прийшла черга вірусів: віспа, кір, поліомієліт. Потім заразні хвороби скінчилися.
А вчені пішли далі - і почали шукати мікробів біля витоків інших хвороб, які завжди вважалися незаразними і не викликали епідемій. Якби хтось знайшов збудника раку або атеросклерозу, лікувати їх стало б сильно простіше: достатньо антибіотику або вакцини. Але не всі ці пошуки закінчилися успіхом: за винуватцем гастриту лікарі ганялися весь ХХ століття, збудників раку знайшли далеко не для всіх його видів (про один з таких онкогенних вірусів ми писали в тексті «Тиха пандемія»), а клінічні випробування антимікробних засобів проти хвороби Альцгеймера нещодавно провалилися в першій фазі.
Заповніть пропуск
Тоді полювання на мікробів перейшло на новий етап: можливо, деякі хвороби виникають не від того, що в організмі завівся хтось шкідливий, а від того, що когось корисного не вистачає? Так, наприклад, виникла гігієнічна гіпотеза (про неї можна прочитати в нашому тексті «Паразлива медицина»): люди, які в дитинстві зустрічали на своєму шляху менше бактерій (наприклад, тому що батьки кип'ятили для них іграшки), у дорослому віці володіють більш агресивною імунною системою - і від цього у них частіше зустрічаються запалення і аутоімунні захворювання, на зразок ревматоїдного артриту або алергії.
А потім в лабораторії підвезли секвенатори, вчені почали проводити перепис бактерій в кишечнику людей - і помітили, що у деяких мікробіота різноманітніше, ніж у всіх інших. Наприклад, наддовгожителі виділяються серед звичайних людей своїм багатим і багатогранним внутрішнім світом.
Подібним чином з'ясувалося, що мікробне співтовариство в кишечнику людей з розладами аутистичного спектру особливим розмаїттям похвалитися не може. Наприклад, у таких людей деякі види клостридій і біфідобактерій захоплюють собі більше кишкового простору, ніж належить, а інші бактерії, на зразок копрококів, опиняються в програші.
Зафіксувавши цю несправедливість, лікарі вирушили виправляти її у пацієнтів. Якщо в кишечнику людини живуть неправильні мікроби, потрібно їх звідти вигнати, а звільнене місце заселити правильними. У 2017 році стартувало клінічне випробування: 18 дітей з розладами аутистичного спектру спочатку годували антибіотиками, потім слабкими, а потім капсулами з екстрактом бактерій зі стільця здорових донорів - типова методика фекальної трансплантації.
Через два роки автори випробування відзвітували про те, що мікроби прижилися в організмі випробовуваних, а самі вони почуваються краще, ніж середньостатистичні пацієнти з таким же діагнозом. А значить, можна переходити до повноцінних випробувань: рандомізованим, сліпим і з групою плацебо. Але не всі в науковому співтоваристві з цим згодні.
Що не так
В історії про зв'язок мікробів з аутизмом з трьох постулатів Коха вдалося худо-бідно довести лише один: кишкова спільнота у людей з характерними симптомами відрізняється від такого у людей без симптомів. Як бути з іншими двома?
Виділити «збудника аутизму» і виростити його окремо від людини навряд чи вийде: мікробів в кишечнику багато, не всі вони погоджуються жити, а відповідальність на них лежить колективна - ми не знаємо, чия присутність або відсутність відіграє ключову роль. Ті відмінності, про які пишуть у наукових статтях, суто статистичні: це не список конкретних підозрюваних, а співвідношення між представниками різних груп.
Заразити цим «нездоровим» співтовариством здорову людину теж не вийде - не дозволить етика клінічних випробувань. Можна було б, звичайно, замінити його на мишу, і це вже зробили. Тварин виростили в стерильних, безмікробних умовах, а потім трансплантували їм мікробіоту від людей з розладами аутистичного спектру - і миші стали менш соціальними, ніж їхні сородичі. Але чи можна з цього зробити висновок, що вченим вдалося заразити мишу аутизмом?
А оскільки з перевіркою щодо другого і третього заповіт Коха у нас не складається, нам залишається тільки перший. І ось до аргументації типу «бачимо мікроба в тілі хворого», вказують автори статті в, є важливе питання: звідки береться наша впевненість у тому, що тут причина, а що слідство? Що було раніше: перебудова бактеріальної спільноти в кишечнику або зміна роботи мозку?
Можливо, спочатку і правда були бактерії. Зараз ми знаємо безліч механізмів, за допомогою яких вони можуть якщо не керувати господарем, то як мінімум діяти йому на нерви в прямому сенсі цього слова. Мікроби можуть безпосередньо стимулювати нервові клітини в стінці кишечника. Можуть вкинути в кров господаря речовини, схожі на гормони і нейромедіатори. Можуть викликати запалення, яке перекидається на центральну нервову систему. Останнім часом взагалі стало модно пояснювати нейровоспаленням різні психіатричні діагнози, від хвороб Альцгеймера і Паркінсона до аутизму.
А можливо, спочатку були все-таки відхилення в поведінці? Близько 90 відсотків дітей з розладами аутистичного спектру вкрай вибагливі і харчуються менш різноманітно, ніж їхні нейротипічні однолітки. Це означає, що в їх кишечник потрапляє весь час одна і та ж їжа - і там виживають в основному ті бактерії, які вміють харчуватися продуктами її перетравлювання. А мікробіом залежить від раціону: в кишечниках солодкоїжки і любителя рослинних волокон домінують різні мешканці.
Автори статті вважають, що їхні попередники зробили недостатньо, щоб відрізнити причину від слідства. Самі ж вони зібрали дві з половиною сотні дітей з розладами аутистичного спектру і без і перевірили, наскільки добре відмінності в їх мікробіоті корелюють з іншими особливостями їх способу життя. І помітили, що кореляція між різноманітністю кишкових мешканців і наявністю діагнозу вкрай слабка. Зате є набагато сильніша: між складом мікробів і різноманітністю раціону.
Як дізнатися напевно
Пошуки збудника аутизму відрізняються від пошуків збудника холери не тільки тим, що другого простіше виростити в чашці Петрі і переконатися, що він заразний. Але ще й тим, що перший - якщо він існує - встигає просидіти в людині набагато довше, до того моменту, коли ми помічаємо симптоми. І за час співжиття і мікроб, і його носій можуть сильно змінитися самі і змінити один одного - та так, що піди розбери, хто на кого почав погано впливати першим.
Схожа історія, до речі, складається і з довгожителями. У той час як одні вчені обчислюють особливості «мікробіома довгого життя», інші зауважують: ми і тут не знаємо, що було раніше. Можливо, ці люди спочатку несли в собі якихось корисних бактерій і тому прожили так довго. А можливо, вони носять в собі цих бактерій як відбиток минулого, як пам'ять про те, де вони жили і що вони їли на початку ХХ століття - коли середньостатистична сучасна людина, з якою їх порівнюють, ще не народилася.
У 2021 році Нобелівську премію з економіки присудили якраз за вирішення такого завдання (про це наш текст «Хто винен»). Лауреати цього року запропонували, серед іншого, шукати природні експерименти або використовувати при порівнянні ще й так звану інструментальну змінну: таку, яка точно не залежить від однієї з досліджуваних.
Біологія поки тільки чекає дослідника, який розбереться, хто був раніше, аутизм або бактерії. Нам залишається стежити за практикою: якщо, незважаючи на критику, вчені не закинуть фекальні трансплантації, і одного разу виявиться, що вони дійсно допомагають при аутизмі, то буде вже неважливо, що тут було куркою, а що яйцем. До того ж, щоб лікувати хворобу, не обов'язково знати її першопричину.