Біологи виявили, що кишкова паличка, яка викликає урологічні захворювання, може пригнічувати розвиток деяких пухлин. Вчені досліджували механізм цього явища і знайшли протеазу, яка блокувала один з ключових для розвитку раку білків. Застосування цієї сполуки в якості ліків продовжило життя мишам з онкологічними захворюваннями. Робота опублікована в.
Транскрипційні фактори - білки, які визначають, коли і як часто буде зчитуватися інформація з ДНК в тій чи іншій клітці. Для нормального зростання і розвитку деяких тканин необхідні транскрипційні фактори групи MYC. Однак зайву активність одного з них, с-MYC, пов'язують з онкологічними перетвореннями в тканинах. Незважаючи на всі старання вчених, створити речовину, яка б пригнічувала c-MYC, поки не вдавалося через особливості його структури.
У нормі MYC регулює розвиток кори і мозкової речовини нирок. Медики відзначали, що зростання кори іноді сповільнене у дітей, які пернесли гострі інфекційні захворювання нирок. Цей факт дозволяє припустити, що на рівень MYC у нирках впливають бактерії, що викликають інфекцію.
Група біологів з Лундського університету під керівництвом Катаріни Сванборг (Catharina Svanborg) вирішила вивчити це явище. Вони проаналізували рівень експресії MYC у дітей, які отримали діагноз гострого пієлонефриту. Під час гострої інфекції експресія MYC виявилася сильно знижена порівняно з результатами, отриманими від цих же пацієнтів після хвороби (n = 18, р < 0,001). Ефект також підтвердився в експериментах на епітеліальних клітинах нирок людини: ті штами, які викликають урологічні інфекції, знижували кількість білка c-MYC в культурі клітин. Нешкідливий штам кишкової палички на рівень білка не вплинув.
Для подальшої роботи дослідники вибрали добре вивчений штам 536, який за чотири години знижував рівень c-MYC в людських клітинах до значень нижче порогу виявлення. У геномі бактерії вчені визначили ділянку, відповідальну за це явище, і два конкретних гена в ньому. Також автори роботи визначили, що відокремлена центрифугуванням з суспензії бактерії рідина сама по собі може знижувати кількість c-MYC в культурі клітин. З цього вчені зробили висновок, що діюча речовина виділяється бактеріями в навколишнє середовище.
За допомогою мас-спектрометрії визначили і саму діючу речовину. Ним виявився бактеріальний фермент, який розщеплює білок (протеаза), Lon. Дія цієї протеази на c-MYC може пояснюватися високим вмістом залишків серіна (14,4 відсотка) в цьому білку. Однак це виявився не єдиний механізм, за допомогою якого бактерії управляли рівнем c-MYC. Інфекція кишковими паличками змушувала клітини частіше позначати c-MYC фосфорилюванням, відправляючи білок розкладатися в протеасоми. Крім того, бактерії впливали не тільки на білок, що вже існує в клітці, але і перешкоджали його експресії. Виявилося, що деградації піддавався і білок, що запускає експресію c-MYC.
Далі дослідники перевірили, чи пригнічує інфекція зростання різних типів пухлин. Бактерії знизили рівень c-MYC в клітинних культурах лімфоми Беркітта, карциноми шлунка, печінки і товстої кишки. Окремо рідина з-під бактерій придушувала c-MYC в пухлинних клітинах сечового міхура людини, малих дихальних шляхів і мишиного сечового міхура.
Терапевтичну дію протеази Lon перевірили на мишачих моделях з раком сечового міхура. Мишам вводили по 100 мікролітрів розчину протеази (250 мікрограм на мілілітр) або супернатанту з-під бактерій за допомогою катетерів у сечовий міхур. Контрольній групі вводили лише буферний розчин. Перебіг захворювання оцінювали за розміром і вагою сечового міхура після завершення терапії. У тварин, які отримували терапію, ці показники помітно знизилися порівняно з контрольною групою (р < 0,001), але повністю пухлина не зникла. Збільшилася і виживаність тварин.
Схожий результат показала терапія раку товстої кишки: у мишей знижувалася кількість поліпів. Цікаво, що мишам цієї групи протеазу видавали перорально, і речовина не втрачала свого терапевтичного ефекту. В обох групах активність пов'язаних з раком генів, які регулюються транскрипційними факторами MYC, була придушена. Також автори роботи зазначають, що вони не спостерігали токсичного впливу протеази ні на клітини людини, ні на тваринні моделі.
Зв'язок між пухлинами і мікробіомом спостерігають не вперше. Наприклад, ефективність протиракової імуннотерапії залежить від складу мікробіома кишечника. Також у пухлинах молочної залози вчені виявили велику різноманітність мікробіомів. Дослідники припускають, що коли-небудь можна буде зупиняти зростання пухлин, керуючи бактеріальними спільнотами в них.