У наукових новинах дещо зустрічаються приклади дивовижно різнобічних ліків. Антималярійна таблетка допомагає від вовчанки, ліки від раку не дає мишам передчасно старіти, засіб від глистів, здається, може спрацювати проти ковида, а антидепресант нібито допомагає від болів у суглобах. Як це розуміти? Чи це означає, що всі ці хвороби - одне й те саме? Чи це сучасні таблетки стали настільки багатофункціональні?
Точно мимо цілі
Уявіть собі, що вам потрібно знайти ліки від нової хвороби. Можна підійти до питання раціонально: з'ясувати, чим вона відрізняється від інших, розібратися які механізми лежать в її основі, визначити молекули, які в цьому беруть участь - і далі шукати речовину, яка зможе заблокувати ключову молекулу для всього, що відбувається.
На таке дослідження можуть піти роки або десятки років. Набагато швидше (а в сучасному світі може виявитися і дешевше) пошукати під ліхтарем, серед вже відомих речовин. Засіваємо новою бактерією тисячу чашок, виливаємо на них тисячу різних молекул - і сподіваємося, що хоча б одна з них переможе. А якщо нам пощастить, і цією молекулою виявиться давно знайомі лікарям ліки, то ми заощадимо на доклінічних випробуваннях, а може, і частини клінічних: раз ліки давно в ходу, всі вже знають, яких побічних ефектів від нього чекати і для кого вони завідомо безпечно.
Ця ідея не нова: шукати нові таблетки методом скринінгу пробували ще в першій половині ХХ століття. Наприклад, коли стало зрозуміло, що туберкульозна паличка набуває стійкості до антибіотиків швидше, ніж закінчуються їхні випробування, хіміки кинулися перебирати сотні відомих речовин і їх похідних. Два з них - ізоніазид і іпроніазид - виявилися вбивчими для мікобактерій, і в розпорядженні лікарів опинилися перші ліки від туберкульозу.
А коли ці ліки почали перевіряти на людях, з'ясувалося, що друге, іпроніазид, володіє незвичайними побічними ефектами. Туберкульозні пацієнти, яким його прописували, випробовували, за словами лікарів, «м'яку ейфорію і збудження» - так такої сили, що газети описували, як вони, «з дірами в легенях», танцюють в лікарняному холі. На цей ефект звернули увагу відразу кілька дослідників - і запропонували перекинути іпроніазид на фронт психічних розладів, де таблеток від депресії ще не було. Через рік для ліків, які замислювалися як зброя проти мікобактерій, придумали нову назву - «антидепресант».
Світ маленьких молекул
Туберкульоз і депресія абсолютно не схожі один на одного - хіба що якимись симптомами, на кшталт занепаду сил. Механізми, які дозволяють іпроніазиду працювати проти обох хвороб, теж мають між собою мало спільного. Їх ріднить тільки одне: обидва ці процеси запускає невеликий ланцюжок атомів - пара азотів і воднів - на кінці молекули.
Коли іпроніазид опиняється в організмі туберкульозного хворого і проникає в клітку мікобактерії, за цю хімічну групу хапається бактеріальний фермент KatG і відкушує її, приєднуючи до залишку іпроніазиду новий хвіст. І в такому вигляді ліки намертво «затикає» інший фермент - InhA - заважаючи тому будувати волокна для клітинної стінки. Туберкульозна паличка гине, позбавлена можливості оновлювати власну оболонку.
У другому випадку та ж пара азотів і воднів реагує з іншими, вже людськими ферментами - моноаміноксидазами. У клітинах мозку ці ферменти руйнують відпрацьовані нейромедіатори, у тому числі серотонін. Коли до них своїми атомами азоту приклеюється іпроніазид, моноаміноксидази перестають працювати, серотоніну в нейронах залишається більше - звідси і легендарні «танці» туберкульозних пацієнтів.
Буває і таке, що одна і та ж речовина виявляється багатофункціональною, як швейцарський ніж - і різними своїми ділянками втручається в різні хімічні процеси. Так, судячи з усього, веде себе ще один антидепресант - пароксетин.
У його молекулі чотири замкнутих цикли. Одним з цих кілець він нагадує серотонін - і завдяки цьому обманює переносник серотоніну на мембрані нейронів. Хапаючись за пароксетин замість серотоніну, білок-переносник перестає прибирати нейромедіатор зі щілини між нейронами - так зупиняється «зворотне захоплення». Серотоніновий сигнал діє довше, а симптоми депресії відступають.
Іншою стороною пароксетин схожий на АТФ - основний носій енергії в клітці. Тому він може обдурити ще один білок - кіназу GRK2, яка використовує АТФ для передачі сигналу: відкусує від АТФ фосфат і навішує його на інші клітинні білки, тим самим передаючи естафету далі.
GRK2 працює, наприклад, у серцевому м'язі - він гальмує клітини, заважаючи їм перевізлятися у відповідь на адреналін. Але коли серце з якоїсь причини б'ється слабо (наприклад, при інфаркті), адреналін міг би йому допомогти, і тоді робота GRK2 стає недоречною. А пароксетин, який її блокує, може вийти зі звичної ролі антидепресанта і виступити як ліки від інфарктів.
Зрештою, про те, що пароксетин повинен боротися з депресією, знають тільки ті, хто читали інструкцію з його застосування. З точки зору клітини, немає ніяких «ліків від депресії» - є тільки молекула, пробка особливої форми, яка затикає собою той чи інший фермент.
Шукаємо затичку
Чим далі розвивається фармацевтика, тим сильніше розростається парк доступних лікарям маленьких молекул. Якщо в 1940-х роках, коли хіміки шукали зброю проти туберкульозної палички, їм довелося перевірити сотні ліків, то можна уявити собі, скільки часу вони витратили б на скринінг сьогодні. Шукати наосліп стає все складніше.
Строго кажучи, навіть у середині минулого століття не всі пошуки були по-справжньому «сліпими». Одна з команд, що ринувся на боротьбу з туберкульозом, помітила, що деяким пацієнтам ставало краще після прийому нікотинаміду (вітаміну В3). Тому дослідники обмежили свій кут огляду похідними вітаміну і тими речовинами, які були хоч якось на нього схожі. Серед них, власне, і знайшовся іпроніазид.
Сьогодні критерії пошуку виглядають ще складніше. Навіть якщо ми не знаємо, які речовини полегшують стан пацієнтів з тим чи іншим діагнозом, ми зазвичай уявляємо собі, які білки призвели до його виникнення. І шукаємо «молекулярну пробку» під ці мішені.
Після того, як з'ясувалося, що пароксетин «обманює» GRK2 (і тим самим змушує битися серце), він потрапив у базу речовин-блокаторів GRK2. А оскільки це універсальна сигнальна молекула, вона замішана в безлічі патологічних процесів - наприклад, у поділі клітин. Тому нещодавно пароксетину придумали ще одну місію - зупиняти зростання пухлин
А потім GRK2 знайшли і в хрящах - там вона змушує клітини розростатися і виділяти ферменти для перебудови міжклітинної речовини. Коли це заходить занадто далеко, починається руйнування хрящів і запалення суглобів, тобто артрит. І тут антидепресант теж виявився корисним - принаймні, зупинив цей процес у експериментальних мишей.
І це, здається, не межа можливостей пароксетину. Судячи з того, що лікарі нерідко призначають його «off-label», тобто в обхід інструкції - від передчасної еякуляції або пошкодження нервів при діабеті - йому можна знайти й інші застосування. А за результатами деяких скринінгів він виявився здатний блокувати проникнення вірусу Ебола в клітини. У цьому він, правда, не самотній: з ним сусідять десятки інших речовин, серед яких інший антидепресант сертралін і знеболююче ібупрофен. Але хто знає, можливо, й інші кільця пароксетину ще заявлять про себе.
Між стільцями
Таких історій про дивовижні збіги і багаторукі речовини ми почуємо ще чимало. І справа тут не в особливостях пароксетину, а в тому, що чим далі, тим дешевше проводити скринінги і обстрілювати бактерії або віруси сотнями маленьких молекул. І кожна нова невирішена проблема тільки розганяє цей пошук - так, за рік сусідства з коронавірусом ми вже чули про спроби впоратися з ним за допомогою таблеток від грипу і ВІЛ, малярії і глистів, а ще імуносупресорів і навіть синього барвника. Антидепресантом, до речі, теж пропонували лікувати ковид - правда, не пароксетином, а іншим.
Однак не варто чекати, що скоро лікарі почнуть виписувати нам антидепресанти (таблетку від малярії, метиленовий синій) на всі випадки життя. І причина тому - не тільки в тому, що більшість таких спроб «перевдягнути» стару молекулу не призводять до яскравих успіхів у клініці. А в тому, що жодні ліки не працюють без побічних ефектів. І якщо воно однаково добре діє на кілька мішеней, це практично гарантує нам, що і побічні ефекти у нього знайдуться.
Іпроніазид, який змушував туберкульозних пацієнтів танцювати, так і не став ліками від туберкульозу. Воно і зрозуміло: навіщо навантажувати здорову нервову систему людини, проблема якої обмежується бактеріями в легенях? І навряд чи варто годувати пароксетином тих, хто не скаржиться на психічні розлади. Список його побічних ефектів настільки великий (серед них, наприклад, набір ваги і ризик кровотечі), що його і без того називають «таблеткою з пекла», не дивлячись на значний комерційний і медичний успіх.
Тому за пострілами наосліп і щасливими збігами неминуче піде довга лабораторна робота: знайдені ліки будуть підганяти під нову мішень, «допилювати», обвішувати додатковими хімічними групами і відрізати старі - в пошуках такого варіанту, який буде якомога краще виконувати свою нову роботу і якомога гірше - стару. А ліки від депресії навряд чи стане чимось крім ліків від депресії - принаймні, на упаковці буде написано тільки це.