Міжнародна команда вчених під керівництвом Річарда Ебрайта з Університету Ратгерса (Нью-Джерсі, США) у співпраці з італійською біотехнологічною компанією NAICONS виділила новий антибіотик з екстрактів ґрунтованих мікроорганізмів. Антибіотик, який назвали псевдоуридиміцин, блокує роботу РНК-полімерази, імітуючи пов'язування з нуклеотидами - природними субстратами ферменту. Нова речовина показала свою ефективність, вилікувавши мишей, інфікованих бактеріями, стійкими до інших антибіотиків. Роботу з описом дослідження опубліковано в журналі.
Найпоширеніші класи антибіотиків діють переважно за двома механізмами - інгібування синтезу бактеріальної клітинної стінки (як пеніцилін), або порушення синтезу білка (як тетрациклін). Третя, мабуть, менш велика група містить речовини, так чи інакше переважні синтез нуклеїнових кислот - ДНК і РНК. До цієї групи і належить нова речовина, виділена вченими з ґрунтових мікроорганізмів. Воно зв'язується з РНК-полімеразою - білковим комплексом, який зчитує інформацію з ДНК і збирає з рібонуклеотидів матрицю для подальшого синтезу білка. Схожим механізмом дії володіє антибіотик ріфампіцин.
Антибіотик був виявлений шляхом перевірки активності бібліотеки з трьох тисяч речовин, отриманої в ході попередньої роботи з актінобактерій і ґрунтовних грибів. Дослідники цілеспрямовано шукали препарат, який придушував би роботу бактеріальної РНК-полімерази, але не полімерази бактеріофагу SP6 - це означало б його селективність саме проти бактерій. З усієї бібліотеки два препарати володіли зазначеною активністю, але хімічний аналіз показав, що це одна і та ж речовина. Воно являє собою дипептид з пришитим залишком псевдоурідіну, і отримало назву псевдоуридиміцин (скорочено ПУМ).
Вчені визначили, що антибіотик перешкоджає включенню в ланцюжок РНК уридинтрифосфату - одного з чотирьох будівельних блоків, специфічного для РНК, але не ДНК. Рентгеноструктурний аналіз комплексу полімерази разом з молекулою ПУМ показав, що антибіотик займає місце нуклеотиду всередині РНК-полімерази і пов'язує чотири дуже консервативних амінокислотних залишки, які є у більшості бактерій, але яких немає в активному центрі РНК-полімераз людини. Це означає, що спектр дії ПУМ дуже широкий, але при цьому він повинен бути безпечний для того, хто його приймає.
Стійкість до антибіотиків часто може з'явитися за рахунок єдиної мутації, яка перешкоджає пов'язуванню антибіотика з його мішенню. Однак у випадку з ПУМ, ділянка, з якою він зв'язується, занадто важлива для бактерій, і мутації всередині нього призводять до того, що полімераза перестає працювати. Звичайно, це не означає, що стійкість до нього взагалі не виробляється - в експерименті вченим вдалося отримати стійких бактерій, але з ефективністю на порядок нижче, ніж до рифампіцину.
Крім того, крім мутацій всередині мішені, бактерії можуть впоратися з антибіотиком та іншими способами, наприклад, навчитися його руйнувати або викидати з клітини, тому не варто сподіватися, що новий антибіотик стане панацеєю. Тим не менш, поки він спрацював у тесті проти стійких до різних антибіотиків бактерій і вилікував мишей з перитонітом, викликаним зараженням.
Розробка нових активних речовин зараз все частіше відбувається шляхом раціонального дизайну з використанням комп'ютерного моделювання. Таким чином можна отримати речовину з заданими властивостями, до якої не існує природної стійкості. Автори роботи однак зазначають, що потенціал природних джерел антибіотиків ще не вичерпано, про що свідчить їхня знахідка.
Детальніше про те, які антибіотики існують, і як до них виробляється стійкість, можна прочитати в нашому матеріалі. Крім того, нещодавно ми писали про нову суперефективну модифікацію ванкоміцину - антибіотика «останньої надії».