Біологи з Гарварда виміряли епігенетичний вік у зародків людини і миші і виявили, що в ході розвитку він змінюється лінійно. Відразу після запліднення він знижується, тобто клітини стають молодшими. При цьому вони скидають зі своєї ДНК колишні метильні мітки і обзаводяться новими. Потім, приблизно з другого тижня розвитку у миші вік знову збільшується. Саме в цей момент, на думку дослідників, в організмі починаються процеси старіння. Дві статті (перша, друга), присвячені цій проблемі, опубліковані на порталі нерецензованих препринтів bceRxiv.Оновлено:25 червня 2021 року другу з цих статей опублікували в журналі 9 грудня 2021 року першу з цих статей опублікували в журналі.
У підручниках біології життя і розвиток нового організму - принаймні, якщо мова йде про тварин - зазвичай відраховують з моменту запліднення. Але не всі вчені з цим згодні. У тексті «14 днів потому» ми розповідали про те, що нульову точку людського життя можна визначити кількома способами: наприклад, по моменту запуску власних генів зародка або за датою першого серцебиття. Є ще й один варіант: якщо вважати, що життя - це рух від початку старіння до смерті, то початок життя буде збігатися з початком старіння.
Багато геронтологів пов'язують старіння з неминучими біохімічними процесами в клітці - накопиченням молекулярного сміття і мутацій. З цієї точки зору старіння (а разом з ним і життя) повинно б починатися з моменту запліднення - коли утворюється нова клітина, яка починає накопичувати власні дефекти. Однак біолог Вадим Гладишев (Vadim Gladyshev) з Гарвардської медичної школи припустив, що організм може проходити нульову точку старіння і пізніше. Оскільки в заплідненні беруть участь статеві клітини дорослого організму, то вони повинні нести на собі ознаки його віку, які необхідно якось стерти, щоб зародок почав розвиватися з нуля. Тому після запліднення повинні запускатися процеси омолодження, які приводять зародок в його нульову точку.
Однак з'ясувати, де ця точка знаходиться, теж непросто - оскільки у старіння є безліч ознак, визначень і критеріїв. Можна, наприклад, вимірювати його за динамікою смертності: якщо організми в популяції в якийсь момент свого життя вмирають частіше, ніж у попередній, значить, вони постаріли. Але, принаймні, з зародками ссавців цей критерій застосувати дуже складно. По-перше, вони розвиваються всередині організму матері, де важко вимірювати смертність. По-друге, на ранніх етапах розвитку вони вмирають «від старості» так рідко, що це практично непомітно на тлі смертності від аномалій розвитку і важких мутацій.
Тому група Гладишева підійшла до проблеми з іншого боку: вони виміряли в зародках ссавців епігенетичний вік. Його оцінюють за набором міток (метильних груп), які з'являються і зникають на певних ділянках ДНК протягом життя організму і роблять ці ділянки більш-менш доступними для зчитування інформації. Існує безліч моделей, які «переводять» набір міток у конкретному зразку у відносний вік - їх називають епігенетичним годинником. Дослідники використовували кілька епігенетичних годинників, розроблених їх попередниками, а також створили дві власних моделі: одна спирається на мітки на рибосомальних генах в ДНК, а інша дозволяє розрахувати епігенетичний вік окремих клітин.
За допомогою всіх цих моделей вони досліджували бази даних за епігенетичними маркерами в зародках мишей. Виявилося, що в перші дні після запліднення епігенетичний вік зародків падає - незалежно від того, за допомогою яких годин він вимірений - і досягає мінімуму на 8-й день. Але потім - принаймні, з 10-го дня - він починає знову рости і вже не припиняє це робити аж до появи миші на світ. Таким чином, можна вважати, що в перший тиждень розвитку зародок миші стає молодшим.
Дослідники виміряли загальний рівень метилювання ДНК в клітинах і помітили, що на 4,5 день він мінімальний. Тобто кількість міток на ДНК теж спочатку падає, а потім зростає, але його мінімум припадає на три дні раніше, ніж «нуль» епігенетичного віку. Автори роботи припустили, що ця зміна метилування якраз відображає процес позбавлення зародку від батьківських міток. Спочатку клітина знімає безліч метильних груп зі своєї ДНК, а потім розставляє заново - і в цьому полягає суть епігенетичного омолодження.
Знайти переломну точку, з якої починається старіння, у людських ембріонів виявилося складніше - про них немає такої кількості даних. Проте дослідники помітили, що принаймні з восьмого тижня розвитку епігенетичний вік зародку вже достовірно зростає. А в культурі ембріональних стовбурових клітин (які відповідають приблизно тижню розвитку) він близький до нуля. Це означає, що точка початку людського старіння може лежати між першим і восьмим тижнями розвитку, точніше поки стверджувати нічого не можна. Однак автори роботи припускають, що це може бути та ж стадія розвитку, що у мишей на 8-й день - у людини їй відповідає початок третього тижня ембріогенезу.
Втім, при більш детальному розгляді картина може виявитися куди складнішою. Коли дослідники відпрацьовували визначення віку окремих клітин, то помітили, що деякі клітини вибиваються з загальної тенденції. Наприклад, серед клітин печінки 4-місячної миші знайшлися як клітини епігенетичним віком 20 місяців, так і зовсім «молоді», віком близько нуля. Це може означати, що кожного разу, коли ми визначаємо «середній вік» тканини, ми ігноруємо мікроскопічні процеси старіння і омолодження, які можуть відбуватися в окремих її частинах. Можна припустити, що і всередині зародків епігенетичний вік змінюється неоднорідно. А значить, у окремих клітин початок старіння (а разом з ним і початок життя) може припадати на різні дні.
Раніше ми писали і про інші дослідження епігенетичного віку: наприклад, про те, що у дітей з розладами аутистичного спектру він виявляється більше хронологічного, і про те, як його вперше вдалося знизити у дорослої людини. А ще за допомогою епігенетичних годин біологи навчилися більш точно переводити собачий вік у людський.