У той час як мільйони людей по всьому світу намагаються вилікуватися від коронавірусної інфекції, кілька десятків англійців, навпаки, планують їй захворіти. Нещодавно у Великобританії стартував другий експеримент з цілеспрямованим інфікуванням. Перший вже приніс плоди: троє добровольців отримали дозу SARS-CoV-2 і благополучно одужали. Навіщо це потрібно? І чим вчених не влаштовують мільйони потенційних об'єктів дослідження, які захворіли ковидом самі по собі?
Перші пропозиції заразити когось коронавірусом цілеспрямовано звучали ще навесні 2020 року - коли толком не було навіть ясно, як саме ця інфекція передається. До літа на волонтерському порталі 1DaySooner вже стояла черга з охочих заразитися і зробити свій внесок у розробку вакцин від хвороби, яку ніхто не вмів лікувати. Тим не менш, пройшов цілий рік, перш ніж лікарям дозволили почати експеримент. За цей рік вчені з різних країн встигли опублікувати десяток полемічних статей, посперечатися один з одним, зважити ризики і переваги - історія медицини пам'ятає, чим закінчувалися подібні експерименти з зараженнями в попередні століття.
На живця
У 1760 році іменитий британський хірург Джон Хантер взяв скальпель, вимазаний гнійними виділеннями хворого на гонорею, і зробив їм пару насічок на пенісі здорової людини. Це був не перший його такий експеримент: до цього він вже намагався заразити кількох пацієнтів через порізи на спині. Хантер чомусь вважав, що гонорея і сифіліс - це різні прояви однієї і тієї ж хвороби, і таким чином вирішив перевірити свою гіпотезу. Про їх збудників тоді нічого не знали (бактерії не вважалися хвороботворними, а до відкриття вірусів залишалося ще більше сотні років), і іншого способу передати хворобу експериментатор не придумав.
Злі язики потім стверджували, що пеніс належав самому Хантеру і що сам він в результаті помер від сифілісу - хоча в своїх нотатках хірург обмежився безособовим «були проведені експерименти», а про його діагноз лікарі сперечаються досі. Так чи інакше, через кілька місяців у господаря нещасливого статевого органу з'явилися шанкри, бубони та інші симптоми хвороби. Хантер тріумфував - хоча, як ми розуміємо тепер, насправді йому просто «пощастило» з донором гною, і той виявився хворий не тільки на гонорею, а й на сифіліс. Але в той час нікому було запідозрити підступ.
Через сто з гаком років Луї Пастер доведе, що саме мікроби винні в багатьох наших хворобах, а Роберт Кох сформулює чек-лист, який міг би стати в нагоді Хантеру. Згідно з постулатами Коха, щоб звинуватити мікроб в патогенності, потрібно: (1) знайти його тільки в хворому, але не в здоровому організмі, потім (2) успішно виростити в культурі і (3) заразити їм здоровий організм - і тільки потім стверджувати, що винуватець знайдений. Не знаючи нічого про мікробіологію, Хантер почав відразу з третього постулату - і тому отримав ложноположну відповідь.
Зробити третій крок «по Коху» наважувалися чимало вчених. Наприклад, його колеги Петтенкофер і Еммеріх на собі перевіряли, чи правда холерний вібріон викликає холеру - Петтенкофер відбувся легкою діареєю, а ось Еммеріх чесно мучився кілька днів по повній програмі. А молодий австралійський лікар Баррі Маршалл, який, зневірившись заразити мишей, випив культуру бактерій і благополучно заробив виразку шлунка (Нобелівську премію через двадцять років йому, втім, дали за менш ризиковані експерименти).
Але сучасний науковий процес влаштований не так. Щоб підтвердити, що вірус SARS-CoV-2 викликає хворобу COVID-19, нікому слідувати заповітам Коха не знадобилося. Зв'язок між вірусом і симптомами в XXI столітті можна легко встановити і без зайвих жертв. У разі нового коронавірусу на це пішло близько тижня: описали симптоми, виключили інші респіраторні хвороби, виділили з біоматеріалу хворих вірус, відсеквенували його геном, порівняли з уже відомими вірусами - і знайшли близького родича, збудника атипової пневмонії. Цього виявилося цілком достатньо, щоб вирішити, що вина SARS-CoV-2 доведена.
Добровільно-примусово
У XX столітті поодинокі ризиковані експерименти поступилися місцем великим клінічним випробуванням: довгим, ретельним, за участю сотень людей - але не менш сумнівним з етичної точки зору.
Так виглядали, наприклад, спроби знайти ліки від сифілісу в Гватемалі в 1940-х роках, через майже два століття після дослідів Хантера. До цього часу сифіліс давно навчилися відрізняти від гонореї, і збудник його був добре відомий, тому учасникам експерименту діставався вже не брудний скальпель, а шприц з чистою культурою бактерії трепонеми. А перевіряли на них пеніцилін, який на той час зарекомендував себе як панацея від бактеріальних інфекцій.
Пеніцилін не підкачав - їм лікують ранні стадії сифілісу досі. Деяким випробовуваним пощастило пройти повний курс і вилікуватися. А ось комусь, судячи зі звітів, ліків не дісталося - але вчені занепокоїлися про це лише кілька десятків років потому, коли підняли старі архіви.
Для таких досліджень було зручно збирати однорідні групи пацієнтів, які мало мобільні, а значить, зручні для спостереження. Випробовуваними ставали жителі бідних міських кварталів, арештанти у в'язниці або пацієнти психіатричної клініки. Вони точно не втечуть з експерименту, а ще з ними можна обійтися без поінформованої згоди - принаймні, так думали в 1940-х роках.
Після Нюрнберзького процесу над нацистами, в тому числі і лікарями, з'явився Нюрнберзький кодекс для експериментів на людях, в якому першим пунктом значилася обов'язкова добровільна згода випробовуваних. Але Кодекс - не закон, а лише основа для їх створення. Нові стандарти входили в наукове співтовариство поступово, а закони писалися ще повільніше. Тому влада штату Нью-Йорк ще в 1950-х дозволила дослідникам заражати гепатитом дітей у психіатричних лікарнях - широка спільнота медиків дізналася про це лише тоді, коли їхні колеги почали публікуватися в наукових журналах. За дані вони, звичайно, були вдячні, але ось методи вже засудили. Сьогодні такі експерименти на підневільних людях не схвалить жоден етичний комітет.
До того моменту, коли лікарі зважилися заражати добровольців коронавірусом, почалися і закінчилися сотні дрібних клінічних випробувань ліків і кілька великих, де ніхто нікого спеціально не заражав. І ми вже знаємо, що більшість засобів від інших хвороб (грипу, ВІЛ, малярії) не дають хороших результатів, але від протизапальних препаратів (наприклад, дексаметазону) може бути толк. Так чи інакше, в розпал пандемії ніби немає нестачі в випробуваних для перевірки ліків.
Зображення жертви
Експеримент із зараження ковидом несхожий на досліди колишніх «заражувачів». Пацієнтів у ньому небагато, буквально кілька десятків. Всі вони молоді (не старше 30), здорові (не страждають діабетом, ожирінням, хворобами серця) і повністю згодні взяти на себе ризики участі в експерименті, замкнувшись у клініці на кілька десятків днів. А організатори експерименту, в свою чергу, готові заплатити їм за витрачений час і покрити додаткові медичні витрати.
Перша група «заражувачів» працює в Імперському коледжі Лондона, їх дослідження стартувало в лютому. Вони відбирають людей, які раніше ніколи не зустрічалися коронавірусною інфекцією, і впорскують тим в ніс аерозоль з вірусними частинками. Друга група, з Оксфордського університету, почала свою роботу в квітні - вони заражають тих, хто вже перехворів ковидом щонайменше три місяці тому. На випадок, якщо хтось розхворіється всерйоз, у експериментаторів запасені моноклональні антитіла від компанії Regeneron - вони схвалені в США для лікування м'яких форм ковида.
Щоб ці експерименти стали можливі, лікарям довелося чекати. Потрібно було з'ясувати, чим відрізняються важкі і легкі форми ковида, які у них є фактори ризику і які групи людей більш вразливі. Потрібно було перевірити можливі ліки і відібрати найбільш ефективні. І тільки тепер дослідники можуть дозволити собі заражати людей цілеспрямовано - хворобою, яку вони вже непогано розглянули з усіх боків і навчилися (хоча б частково) передбачати, запобігати і лікувати.
Але навіщо в такому випадку взагалі ризикувати здоров'ям добровольців?
Вся справа в тому, що лікарі добре вивчили феноменологію ковида, але все ще погано вміють його обчислювати (ми скаржилися на це в матеріалі «Укололся - і що?»). Наприклад, вони приблизно уявляють, скільки вірусних частинок можна знайти в дихальних шляхах носія і скільки він їх видихає, коли кашляє або говорить, але так і не знають, скільки вірусних частинок необхідно, щоб успішно інфікувати людину. А без цього знання складно розрахувати, з якою ймовірністю людина може заразитися в школі або в трамваї, чи врятують її маска або респіратор, і на якій відстані їй варто обходити перехожого.
Ті рекомендації, на які ми спираємося зараз у повсякденному житті, засновані на припущеннях і неповних даних. Наприклад, дистанція в 1,5 метра давно вважається золотим стандартом для інфекцій, що поширюються повітряно-крапельним шляхом, але не дозволяє захиститися від аерозольних частинок (ми розповідали про це в тексті «ВОЗдушні суперечки»). Експерименти з цілеспрямованим зараженням можуть дати більш точну відповідь на подібні питання.
На першій стадії лондонського дослідження лікарі планують з'ясувати, яка мінімальна кількість вірусних частинок необхідно, щоб людина стала носієм коронавірусу. Після цього можна буде перевірити, наскільки епідеміологічні обмеження, прийняті зараз в різних країнах, відповідають реальній небезпеці зараження - і, ймовірно, їх скоригувати.
Друге число, якого нам не вистачає, щоб оцінювати індивідуальні ризики - це кількість антитіл до коронавірусу, яке захищає від зараження. Якби вченим вдалося вирахувати це значення, відразу знайшлися б відповіді на безліч інших питань: хто ризикує захворіти ковидом повторно? Хто з вакцинованих може почуватися в безпеці? Чи достатньо одного щеплення замість двох і коли доведеться прищеплюватися знову? На це націлений другий, оксфордський експеримент «заражувачів» - і саме тому в нього відбирають тільки тих, хто вже перехворів.
Обидва ці значення - мінімальна доза вірусу і мінімальний титр антитіл - не кінцева мета експериментів, а початок великого шляху. Це фактично те ж саме, що роблять перед доклінічними випробуваннями - створення «тваринної моделі хвороби». Тільки після того, як встановлено, що потрібний вірус у певній дозі заражає мишей і викликає вимірювану імунну відповідь, можна переходити безпосередньо до випробувань ліків або вакцини. Те саме станеться і тут: якщо створити «людську модель» ковида і навчитися ефективно заражати добровольців, на них можна буде випробовувати вакцини і профілактичні ліки.
Рука провидіння
Звичайно, можна було досягти всього цього і без «людських моделей» - за рік пандемії кілька компаній успішно випробували свої вакцини і ліки, нікого навмисно не заражаючи. Ось тільки для цього знадобилося набрати десятки тисяч людей і спостерігати за ними по кілька місяців. Це довго, дорого, дуже непросто організувати, і кожній наступній вакцині доводиться складніше (ми говорили про це в тексті «Будуть гірше?»).
Насправді, велика частина грошей і ресурсів у клінічних дослідженнях йде на те, щоб звести до мінімуму роль випадку. Оскільки ми не знаємо, наскільки сильно люди ризикують заразитися, і не можемо відстежити, коли і яку дозу вірусу вони отримують в повсякденному житті, нам залишається тільки збільшувати вибірку - щоб виключити можливість того, що комусь із випробовуваних випадково дісталося більше або менше вірусних частинок. Чим більше людей ми перевірили, тим вище шанс, що наші дані відображають реальну статистику в популяції, а не випадкове вдале або невдале потрапляння.
А ось коли експериментатор може заражати людей спрямовано, то він сам бере на себе роль випадку. Він точно знає, хто, коли і скільки вірусних частинок вдихнув - а значить, йому не потрібно збирати такі великі вибірки. Можна обійтися буквально кількома десятками людей і парою тижнів спостереження - що набагато швидше і дешевше.
У цьому сенсі дослідники ковида не відкрили Америку. У такого ж типу експериментах (на карті нижче відзначені центри, в яких проводяться деякі з них) добровольці можуть отримати дозу вірусу грипу або малярійного плазмодія, збудників тифу або круглих хробаків-паразитів. Компанія hVIVO, яка організовує обидва експерименти з ковидом, спеціалізується якраз на подібних дослідженнях. А наукове об'єднання HIC-VAC нещодавно у своєму твіттері відзначило знаменну дату - дослідникам нарешті вдалося штучно заразити людей стрептококом і викликати справжній фарингіт.
Для таких випробувань, звичайно, підходить не будь-яка інфекція. Вона повинна бути непогано вивчена (на зразок малярії), викликати швидкі і гострі симптоми (за типом холери) і не залишати після себе поширених довгограючих наслідків (через це такий експеримент не дозволили проводити з вірусом Зіка). І для неї, звичайно, має бути відоме лікування - або хоча б спосіб так модифікувати патоген, щоб він викликав більш м'які симптоми або не розмножувався в організмі (як роблять з вірусом Денге і шистосомами).
Добровольці, які погоджуються служити піддослідними тваринами, називають це «найбільш значущою справою свого життя» - і можуть з повним на те правом пишатися собою. На виході з таких досліджень виходять цілком відчутні продукти. Наприклад, рекомендації щодо захисту від норовірусу на круїзних лайнерах з'явилися з опорою на експерименти із зараженням людей (виявилося, що його джерелом можуть служити заражені устриці). Так само перевіряли оселтамівір, поширені ліки від грипу, і вакцину від холери, яку вводять американцям перед поїздкою в південні країни.
До кінця першої чверті XXI століття у нас на руках є вакцини від декількох десятків інфекційних хвороб - але тих, що ми запобігти не можемо, в десяток разів більше. Тому «заражувачі» ще довго не залишаться без роботи. Колись досліди на людях вважалися природними, потім викликали осуд, а зараз кожен новий проект затверджують тільки після довгих суперечок і зважування ризиків. Але є результат, який можна отримати, тільки зробивши людину своїм модельним об'єктом - і тому експерименти тривають. А той факт, що тепер у них бере участь і коронавірус, означає, що ми, здається, в достатній мірі навчилися його контролювати і лікувати - або що у нас скінчилися час і гроші на те, щоб починати кожне клінічне випробування з нуля.