Придушення активності ферментів підсемейства GCK-IV перешкоджає клітинній смерті, а також сприяє відновленню відростків нейронів - йдеться в дослідженні, опублікованому в журналі Біологи також знайшли зв'язок між активністю цих ферментів і сигнальним шляхом, який викликає клітинну загибель. Такий підхід може допомогти в пошуках ефективної терапії нейродегенеративних захворювань.
Пошкодження довгих відростків нейронів (аксонів) і викликана цим клітинна смерть пов'язані з багатьма нейродегенеративними захворюваннями, в тому числі з хворобою Альцгеймера і глаукомою. Ключову роль у загибелі нейронів при цих недугах виконує клітинна відповідь на пошкодження - сигнальний шлях подвійної лейцинової застібки. При пошкодженнях відростків нейронів активується кіназа подвійної лейцинової застібки (DLK), модифікує саму застібку і запускає каскад реакцій інших ферментів. При цьому в периферичній нервовій системі це часто викликає відновлення відростків нейронів, а ось у центральній - веде до загибелі клітин, через що і розвивається хвороба.
Через участь цього сигнального шляху відразу в двох процесах: загибелі клітин в мозку і регенерації їх відростків в периферії, придушення DLK в якості терапії працює погано. Клітини мозку дійсно перестають вмирати, проте аксони не можуть відновлюватися в інших частинах нервової системи, тому досі ефективного підходу до терапії нейродегенеративних захворювань через придушення роботи ферментів клітинної загибелі не було.
Дослідники під керівництвом Аміта Пателя (Amit K. Patel) з Каліфорнійського університету в Сан-Дієго знайшли спосіб врятувати нейрони від смерті, не втрачаючи їх здатності до відновлення аксонів. Вони виявили малі молекули в нейронах, які сприяли і виживанню клітин, і зростанню аксонів. Для цього автори провели дві серії експериментів, в яких змоделювали пошкодження аксонів і клітинну смерть в лабораторних культурах нейронів сітківки. Після чого біологи визначили ферменти, які були найбільш активні в клітинах з успішною виживаністю і відновленням відростків. В обох групах ними виявилися три кінази: MINK1, MAP4K4 і TNIK, які об'єднані в підсемейство GCK-IV.
Після цього вчені перевірили здатність клітин виживати без усіх трьох кіназ: вони порушили їхні гени у мишей за допомогою геномного редагування, після чого обробили клітини різними отрутою і виміряли кількість білка-маркера виживаності в нервових клітинах сітківки. Виявилося, що кількість маркера після пошкодження оптичного нерва і, як наслідок, виживаність клітин значно зросли у мишей без кіназ (p < 0,05), що можна порівняти з ефектом від вимикання DLK. А ось вилучення ферментів поодинці такого результату не показало.
Тоді дослідники перевірили вплив вимкнення кіназ GCK-IV на регенерацію аксонів і пошкодили мишам з порушеними генами оптичний нерв. Саме по собі порушення генів не показало значного впливу не відновлення відростків. При цьому відомо, що цьому сприяє придушення іншого гена -. Біологи припустили, що подвійне вимикання і може також мати ефект. Так і сталося: регенерація аксонів у мишей з таким генотипом була кращою, ніж при одиночних придушеннях, і тим більше (p < 0,05). Також придушення трьох кіназ трохи допомогло відросткам нейронів менше дегенерувати (p < 0,05).
Вчені спробували з'ясувати, чи є взаємозв'язок між механізмами дії GCK-IV і DLK, яка запускає клітинну загибель. Вони припустили, що GCK-IV можуть придушувати сигнальний шлях DLK і таким чином перешкоджати клітинній загибелі. Дослідники знову вимкнули GCK-IV і виміряли рівень активності сигнального шляху DLK. Потрійна ділеція дійсно знизила рівень його активації (p < 0,05), однак він залишався значно вищим, ніж при ділеції самої DLK. При цьому попарні делеції показали, що з трьох кіназ необхідним для зниження рівня активації є вимикання тільки однієї з кінази - TNIK.
Так дослідники виявили новий шлях для відновлення життєздатності нейронів і навіть поліпшення регенерації їх аксонів через делеції генів. Поки не до кінця зрозуміло, як вони впливають на функціонування сигнального шляху DLK, який викликає загибель, проте сам по собі спосіб перспективний для подальших пошуків ефективної терапії нейродегенеративних захворювань.
Відновлення аксонів - це складний процес, в якому нейронам часто необхідна допомога інших клітин. Нещодавно ми писали про новий тип нейтрофілів у мозку, які здатні відновлювати відростки нейронів, викидаючи білки-фактори росту.