Розробку і тестування проходять вже близько сотні препаратів, які обіцяють захистити людство від інфекції SARS-CoV-2. Розбираємося, як вони працюють і які «слабкі місця» вірусу можуть використовувати.
Геном коронавірусу SARS-CoV-2 містить лише близько 3000 ланок-підстав. Його коротка молекула РНК кодує всього 29 білків і протеїнів, яких виявилося цілком достатньо для того, щоб змінити життя глобальної людської цивілізації. Простота і лаконічність цього набору інструментів залишає мало «слабких місць» для протидії.
Проте, вчені і медики прикладають до цього величезні зусилля, і кількість присвячених коронавірусу досліджень зростає ще більшими темпами, ніж сама пандемія. Кожна кодуюча ділянка геному SARS-CoV-2, кожен її білок стає предметом найпильнішої уваги, і вже більше сотні різних препаратів проходять ті чи інші стадії тестування.
З антибіотиками по-своєму простіше: ці речовини атакують ті компоненти байтері клітин, які відрізняють їх від клітин людини - невеликі прокаріотичні рибосоми, клітинні стінки тощо. Віруси ж перетворюють на загрозу наші власні клітини, і виділити їх серед інших набагато складніше. Втім, і ми не вперше зустрічаємося з подібною загрозою, і знаємо, що перервати життєвий цикл вірусу можна на двох ключових етапах. Саме на них спрямовані кошти від SARS-CoV-2, які все людство чекає з таким нетерпінням.
Крок 1: зв'язування. Мішень: S-білок
Схожі на булави молекули S-білка (від англ. spike, «шип») всіюють поверхню вірусних частинок, групуючись трійками. Саме їхня хитка тінь під мікроскопом нагадала вченим корону затіненого Сонця, давши назву групі коронавірусів. S-білок є і у споріднених SARS-CoV-2 збудників атипової пневмонії (SARS) і близькосхідного респіраторного синдрому (MERS).
Це дозволяє використовувати деякі підходи, раніше розроблені для боротьби з цими вірусами. Так, вже з березня випробовується вакцина mRNA-1273 американської компанії Moderna, оперативно створена на основі вже наявної вакцини проти MERS. Вона являє собою невеликий фрагмент кодуючої РНК, яка запускає виробництво окремих деталей S-білка в організмі.
Самі по собі вони не несуть ніякої «вірусної» активності, але, якщо все працює як треба, - змушують організм реагувати на появу несподіваного чужого білка, виробляючи антитіла. Зв'язавши, знерхнувши і позначивши частинку патогена, вони роблять його легко мішенню для пожираючих всі лімфоцитів. Тому медики цілого ряду країн пробують лікувати хворих самим прямим способом, вводячи їм плазму крові перехворілих COVID-19 пацієнтів разом з уже готовими антитілами.
Крок 2: проникнення. Мішень: TMPRSS2
S-білки пов'язуються з рецепторами ACE2, розташованими на поверхні деяких клітин і в нормі призначеними для пов'язування гормону ангіотензину. Цікаво, що на відміну від інших коронавірусів, ген S-білка у SARS-CoV-2 несе невелику вставку з 12-ти ланок-нуклеотидів. Передбачається, що це підвищує його спорідненість до АСЕ2, роблячи цей вірус особливо заразним.
Однак прикріпитися до клітинної мембрани - ще півсправи: вірусу необхідно доставити свій геном всередину. Для цього S-білок проходить невелике перетворення, використовуючи власні ферменти організму, - трансмембранні протеази TMPRSS2. Вони розрізають і активують його, відкриваючи фрагмент білка, який запускає злиття оболонок вірусу і клітини. Як тільки це станеться - ворог опиняється всередині.
Не дивно, що одним із напрямків можливої антивірусної терапії може стати придушення роботи TMPRSS2. Мабуть, саме на цей фермент впливає відомий протималярійний препарат гідроксихлорохін: лабораторні експерименти показують, що він перешкоджає активацію S-білка. Проходять випробування інгібітори протеаз, який також пригнічують TMPRSS2 і вже були схвалені для лікування SARS - «атипової пневмонії».
Крок 3: реплікація. NSP12 та інші
Після того як вірусна РНК опинилася всередині, клітинні системи не відрізняють її від власної, беруть у роботу і починають виробляти білки загарбника з тією ж ретельністю, з якою досі синтезували власні. Цей процес залучає вже куди більше молекул, надаючи простір для маневру і безліч мішеней для лікарського впливу.
Наприклад, білок NSP12, який служить головним «ксероксом» вірусного геному, виробляючи нові і нові копії її РНК. Перспективний препарат ремдесивир націлений саме на РНК-полімеразу NSP12, вбудовуючись в її активний сайт і блокуючи, як невірний ключ, що застряг у замку. Варто зауважити, що цей засіб вже використовувався медиками в деяких авральних ситуаціях, хоча й не продемонстрував великої ефективності та стовідсоткової безпеки.