Минулого тижня в журналі група британських біологів повідомила про виявлення нового «статевого перемикача» в геномі ссавців. Видалення маленького шматочка розміром 500 пар підстав у геномі мишачих ембріонів з чоловічим генотипом XY змусило їх розвинутися в самок. Цей експеримент нагадує, що межа між чоловічою і жіночою підлогою зовсім не така жорстка і предзадана, як ми звикли думати. Все, що спочатку визначає різницю між статями, - це наявність або відсутність у ембріона Y-хромосоми, проте в XX столітті лікарі зіткнулися з ситуаціями, коли її носіями виявлялися жінки. Редакція вирішила розібратися, як же стають чоловіками і жінками і що може цьому перешкодити.
Жінка, яка виявилася чоловіком
З 1968 року всі жінки, які беруть участь у великих міжнародних спортивних змаганнях, таких як, наприклад, Олімпійські ігри, повинні були проходити генетичне тестування, щоб підтвердити свій пол. За задумом організаторів, це робилося, щоб виключити шахрайство і зрівняти можливості всіх учасниць жіночих змагань. У 1985 році іспанська чемпіонка з бар'єрного бігу Марія Хосе Мартінес-Патіно приїхала на Всесвітню Універсіаду в японському місті Кобе, де її попросили здати аналіз на статеву приналежність.
Як розповідає сама Мартінес-Патіно в журналі, вона росла і виглядала як звичайна дівчина, у неї були груди і вагіна. Більш того, за два роки до Універсіади вона вже пройшла перевірку на Міжнародному чемпіонаті з легкої атлетики в Гельсінкі і отримала «сертифікат про фемінність». Однак за результатами хромосомного тесту, проведеного в Кобе, лікарі зробили висновок, що Марія генетично є чоловіком з каріотипом (хромосомним набором) XY. Від змагань її відсторонили і позбавили всіх отриманих раніше нагород.
Приводом для введення обов'язкового тестування на приналежність до жіночої статі для професійних спортсменок стала історія з Дорой Ратьєн - німецькою легкоатлеткою, учасницею Олімпійських ігор 1936 року. Як з'ясувалося після ігор, Дора була чоловіком, який, усвідомлено чи ні, обманював оргкомітет. Через кілька років після цього всіх учасниць почали оглядати лікарі, а з розвитком технологій візуальні огляди замінили на аналіз крові з перевіркою каріотипу.
Напевно з 1968 по 1996 рік, поки для всіх змагаються жінок діяло обов'язкове тестування на статеву приналежність, генетичні аномалії, подібні нагоди Марії Мартінес-Патіно, були виявлені неодноразово. Однак історія Мартінес-Патіно, за її власним бажанням, стала надбанням громадськості. Незважаючи на те, що рішення про дискваліфікацію незабаром скасували завдяки протестам, 1992 року Марія закінчила спортивну кар'єру і стала вченим - політологом і борцем за права спортсменок. Багато в чому завдяки її зусиллям обов'язкове тестування скасували як процедуру, що принижує людську гідність і здатну привести до важкої психологічної травми.
Проте спортивні комітети залишили за собою право проводити аналізи в «підозрілих» випадках. В останні роки як привід для відведення спортсменок від змагань стали називати гіперандрогенізм, який характеризується високим рівнем тестостерону в крові жінок. Однак дискваліфіковані з цієї причини індійська бігунка Дьюті Чанд і південноафриканська атлетка Кастер Семеня змогли через суд довести своє право виступати на Олімпійських іграх за жіночу збірну. Основним доводом захисту стала відсутність доведеного зв'язку між концентрацією тестостерону в крові і спортивними результатами. В даний час під тиском активістів Міжнародний Олімпійський комітет пом'якшив вимоги і допускає навіть виступ за жіночу збірну трансгендерних людей.
Типова жінка
На початку ембріонального розвитку у зародків незалежно від хромосомного набору, що утворився при заплідненні яйцеклітини сперматозоїдом, статева система закладається однаково і надає можливості для розвитку як жіночої, так і чоловічої статевої системи. Зокрема, у зародка формуються одночасно вольфів і мюллерів протоки, які потім перетворюються на семяпровід у чоловіків і матку з фаллопієвими трубами і вологичкою у жінок. Статеві залози (гонади) ембріона не диференційовані і містять первинні статеві клітини, які можуть перетворитися як на клітини яєчників, так і на клітини насінників.
Для того щоб запустити розвиток залоз по чоловічому шляху, необхідна Y-хромосома, точніше, єдиний її ген під назвою (sex-determining region Y). Цей ген кодує фактор транскрипції, тобто білок, що управляє експресією інших генів. Включення гена SRY на певній стадії розвитку призводить до диференціації первинних клітин-попередників у клітини Сертолі - допоміжні клітини насінників. Клітини Сертолі продукують анти-мюллерів гормон, переважний розвиток мюллерова протока в жіночий статевий тракт. Крім того, вони продукують фактори, що сприяють розвитку насінника, появі в ньому попередників сперматозоїдів і дозріванню клітин Лейдіга, що виробляють тестостерон. За участю тестостерону вольфів канал трансформується в семявивідний проток, а під дією його похідної - дигідротестостерону - відбувається диференціація зовнішніх статевих органів за чоловічим типом.
Якщо Y-хромосома є, але з якоїсь причини не спрацював, «за замовчуванням» відбувається активація факторів транскрипції і, що визначають розвиток жіночої статевої системи: диференціація попередників у допоміжні клітини яєчників (гранульозні клітини), утворення ооцитів і фолікулів. За відсутності анти-мюллерова гормону і тестостерону внутрішні і зовнішні статеві органи диференціюються за жіночим типом, а вольфів канал редукується.
Вимираюча підлога
Система визначення статі за участю Y-хромосоми з'явилася у ссавців близько 300 мільйонів років тому (за іншими даними, близько 160 мільйонів років тому) і характерна для більшості з них (але не всіх). Швидше за все, в процесі еволюції статеві хромосоми сталися з пари ідентичних соматичних хромосом в результаті того, що одна з них набула функції визначення чоловічої статі. X- і Y-хромосоми не можуть обмінюватися ділянками між собою так, як це роблять інші пари хромосом, тому ДНК на Y-хромосомі не може ремонтуватися за рахунок рекомбінації. Це робить її вразливою до накопичення мутацій і деградації.
Система визначення статі XX/XY характерна для ссавців, однак у тварин існують і інші варіанти. Наприклад, у деяких комах система схожа на нашу, за винятком того, що Y-хромосоми у них немає. Вони використовують систему XX/XO, де самки несуть дві X-хромосоми, а самці - одну. Розвиток гонад у цьому випадку визначається дозою генів, розташованих на статевій хромосомі. У громадських комах багато особин є гаплоїдними, тобто несуть одинарний набір хромосом замість подвійного. Вони розвиваються з неопліднених яєць і стають самцями. Особи з подвійним набором хромосом стають самками.
У птахів і багатьох рептилій підлога визначається парою хромосом ZZ і ZW, причому ZW відповідає жіночій підлозі. Як визначається запуск чоловічої або жіночої програми розвитку, до кінця не відомо - ймовірно, в цьому беруть участь гени на Z-хромосомі і на жіночій хромосомі W. Втім, у деяких видів рептилій, наприклад у алігаторів, стать визначається не спеціальною хромосомою, а умовами навколишнього середовища, зокрема температурою, при якій відбувається розвиток ембріона.
У результаті деградації за мільйони років, що минули з часу появи статевих хромосом, Y-хромосома втратила переважну більшість генів. Зараз вона кодує всього 50 білків, в той час як на X-хромосомі міститься більше тисячі генів. Вчені підрахували, що якщо Y-хромосома втрачатиме ДНК з такою ж швидкістю, через 5-10 мільйонів років вона зникне.
Втім, порівняння послідовностей Y-хромосоми людини і шимпанзе показало, що за час з моменту розбіжності видів (близько шести мільйонів років тому) деякі гени шимпанзе на цій хромосомі придбали шкідливі мутації і «зламалися», в той час як у людини вони як і раніше функціональні. Це дозволяє сподіватися, що у людини Y-хромосома перестала зменшуватися або, принаймні, робить це з уповільненою швидкістю.
Не тільки статеві хромосоми
Якщо для перемикання підлоги необхідний єдиний ген, що ж виявили вчені у свіжій статті в? Як ми вже згадали, кодує білок, що запускає цілий каскад нижчих реакцій. Основною його мішенню є ген. Цей ген також кодує фактор транскрипції і необхідний для диференціювання і функціонування клітин Сертолі. Для того щоб запустити процес, кількість Sox9 в ембріональних статевих залозах має досягти певного критичного значення, але, як показали вчені раніше, одного для цього недостатньо. Щоб посилити експресію, потрібні віддалені регуляторні ділянки, звані енхансерами (що в перекладі і означає «підсилювачі»).
Дослідники з Інституту Френсіса Кріка в Лондоні виявили підсилювач під кодовою назвою Enh13, який підключається до роботи раніше за всіх інших і без якого Sox9 не накопичується в потрібній кількості. Ця ділянка розміром всього 557 пар підстав знаходиться на 17 хромосомі, на значній відстані від підконтрольного йому гена, і ідентифікувати її виявилося дуже складно. Як повідомляють вчені, трансгенні миші з чоловічим генотипом XY і віддаленим Enh13 розвивалися за жіночим типом. Цей шматочок ДНК виявився консервативним у ссавців - він же, мабуть, робить внесок у визначення статі і у людей. Принаймні у деяких пацієнтів з генотипом XY, але «зверненою» підлогою, підсилювач був відсутній через випадання шматочка 17-ї хромосоми.
Останнім часом вчені дійшли висновку, що саме ген, а не, є ключовим фактором для розвитку статевих залоз за чоловічим типом. Можливо, за п'ять мільйонів років передасть свої функції активації якомусь іншому білку, і тоді існування чоловічої статі не буде залежати від збереження Y-хромосоми, про яке говорилося в попередньому параграфі.
Ймовірно, при активації жіночої програми експресія активно придушується за участю свого «жіночого антагоніста» - гена, який експресується в гранульозних клітинах яєчника. Якщо ген зламаний, у ембріона можливий розвиток насінників замість яєчників. Тому, справедливості заради, треба зазначити, що «випадково» стати чоловіком з жіночим генотипом теж можливо. Однак якщо не-чоловіки з генотипом XY народжуються з частотою 1 на 3000 новонароджених, не-жінки з генотипом XX з'являються в сім разів рідше. Іноді це відбувається через випадковий «стрибок» гена на X-хромосому.
Хто всі ці люди
Стану, коли фенотипічна, гонадна (тобто визначена наявністю відповідних статевих залоз) і хромосомна стать не відповідають один одному, називають розладами формування підлоги (DSD - Disorders of sex development). Вони, як правило, призводять до безпліддя і часто - до порушення формування статевих органів, тому фактичну стать таких людей визначити буває складно і в науковій літературі їх називають інтерсексуальними. Свою соціальну і паспортну стать вони визначають виходячи зі свого світогляду і оточення.
Крім мутацій в генах і ідентифіковані мутації більш ніж десятка генів на соматичних хромосомах, порушення роботи яких в процесі розвитку плоду можуть призвести до DSD. Багато розладів відбуваються через збій в роботі ендокринної системи. Поширена причина DSD - синдром нечутливості до андрогенів. Саме такий діагноз в кінцевому підсумку був поставлений Марії Хосе Мартінес-Патіно, а також джазовій співачці Іден Етвуд. При повній нечутливості до тестостерону вони фенотипічно «на сто відсотків» є жінками, незважаючи на наявність Y-хромосоми і сформовані насінники. Часткова резистентність до чоловічих гормонів призводить до формування змішаного фенотипу.
Більш поширений синдром - надлишкова продукція чоловічих статевих гормонів в результаті порушення роботи кори надниркових (адреногенітальний синдром). Люди з цим синдромом виглядають надмірно маскулінно незалежно від генотипу, а у жінок бувають деформовані геніталії. Можливо, жертвами саме цього синдрому - та Олімпійського комітету - стали спортсменки, дискваліфіковані з міжнародних змагань за надлишковий рівень тестостерону.
Американський психолог Джон Мані (John Money), який займався проблемами статевої ідентичності, припустив, що концепція статі є багатоступеневою, і від хромосомної статі до соціальної лежить ціла прірва. Враховуючи, скільки всього може піти не так в процесі формування чоловіка або жінки, здається, що умовності, пов'язані з набором статевих хромосом або наявністю зайвого шматка плоті, давно пора відкинути і дозволити людям бути тими, ким вони себе відчувають.