Корейські вчені змогли внести мутації в ДНК зрілих нейронів у мозку мишей з моделлю хвороби Альцгеймера і пом'якшити тим самим симптоми захворювання у дорослих тварин. Зробити це вдалося за допомогою нанокомплексів з білком Cas9, «зарядженим» проти гена, який бере участь у розвитку хвороби, які вводили мишам у мозок. Стаття опублікована в журналі.
Незважаючи на те, що причиною розвитку нейродегенеративних захворювань далеко не завжди стають мутації в ДНК, вчені розглядають спрямоване управління експресією генів у нейронах як перспективний засіб полегшення симптомів цих хвороб. Наприклад, придушення експресії генів хантінгтіну (в іншій транскрипції - гентінгтін) і атаксину-2 за допомогою антисмислових олігонуклеотидів зупинило нейродегенерацію у тварин з атаксією і хворобою Хантінгтона. А вимкнення гена в мозку за допомогою системи редагування геному CRISPR-Cas9 позбавило тварин від деяких симптомів аутизму.
У новій роботі вчені з південнокорейського Університету Донгук вибрали в якості моделі нейродегенеративного захворювання хворобу Альцгеймера і продемонстрували, що внесення мутації в ДНК зрілих нейронів за допомогою системи CRISPR-Cas9 може зупинити розвиток захворювання.
В основі патогенезу хвороби Альцгеймера лежить утворення амілоїдних бляшок з невеликого білка під назвою бета-амілоїд. Він утворюється з білка-попередника за участю ферменту бета-секретази. Дослідники припустили, що зниження в мозку експресії гена, що кодує бета-секретазу, допоможе запобігти накопиченню бета-амілоїда.
Для цього автори роботи спробували вимкнути за допомогою CRISPR-Cas9 в гіпокампі модельних тварин - трансгенних мишей 5XFAD, що несуть в геномі кілька «сімейних» мутацій, що призводять до хвороби Альцгеймера. Систему редагування геному в готовому вигляді доставляли безпосередньо в мозок шляхом ін'єкції. Щоб білок Cas9, заряджений напрямною РНК проти гена, міг проникнути в нейрони, його змішували з амфіфільним пептидом R7L10. Отримані нанокомплекси кололи в мозок мишам. Попередньо вчені перевірили на клітинних лініях і репортерному гені, що система працює як задумано.
Через чотири тижні після ін'єкції у модельних мишей порівняно з контрольними, яких нічим не лікували, експресія гена в гіпокампі знизилася на 70 відсотків (у групах було від 9 до 12 мишей). Ефект супроводжувався значним зниженням кількості бета-амілоїда. Крім того, що у мишей сповільнилося утворення бляшок в нейронах, вони значно краще контрольних тварин справлялися з завданнями в лабіринті і володіли кращою пам'яттю, тобто терапія допомогла їм зберегти когнітивні здібності.
Автори роботи перевірили роботу системи на іншій мишачій моделі хвороби Альцгеймера і підтвердили, що підхід працює незалежно від моделі. Однак вчені також констатують, що формування бляшок при хворобі Альцгеймера у людини не обмежується одним відділом мозку, тому така терапія була б корисна швидше для «локалізованих» захворювань, таких як хвороба Паркінсона.
Крім генотерапії, вчені пропонували лікувати хворобу Альцгеймера шляхом поліпшення енергообміну в мозку, за допомогою імунотерапії, і шляхом ін'єкцій гормону іризину, який виробляється під час фізичних вправ.