Патологоанатомам трапляється бачити дивні речі. Серед них - людський мозок ніжного фісташкового відтінку. Це не ознака отруєння, а відгомін інтенсивного лікування метиленовим синім. Однак точний діагноз «на око» не поставити: цю речовину застосовують при різних захворюваннях, серед яких малярія, приапізм, хвороба Альцгеймера і навіть COVID-19. Давайте розберемося в тому, як біологічна фарба стала такими багатозадачними ліками і чи є від неї толк.
мізки фісташкового кольору (на манер "король" Помаранчеве літо "гр. браво)... такий колір мозкова тканина набуває при тривалому лікуванні метиленовим синім pic.twitter.com/geXUr1XDwA
- лисиця з пінцетом Шора (@ sitovskaya) August 26, 2020
Від хініна до аніліну
Лікувати малярію корою хінного дерева лікарі додумалися ще в XVII столітті, якщо не раніше. Але зазначене дерево росло тільки в Південній Америці, причому виключно на схилах Анд, і до XIX століття стало остаточно ясно, що на весь світ запасів кори не вистачить. Заповзятливі європейці вирішили вивезти насіння хінного дерева в Індію та Австралію, а уряд Перу, захищаючи свою монополію, шпигував за ними, влаштовував на контрабандистів засідки і кидав у в'язниці. І поки перуанські правоохоронці бігали за одними європейцями по передгір'ях Анд, інші намагалися отримати хінін штучним шляхом, щоб не обтяжувати себе відносинами з південноамериканськими правоохоронцями.
Один з них, Вільям Перкін, трохи схибив з реакцією синтезу і отримав на виході фіолетовий розчин. Так з'явився перший синтетичний аниліновий барвник - мовеїн. Цілющими властивостями хініна він не мав, але стійко фарбував тканину в чудовий яскравий колір, і тому змусив інших дослідників кинутися на пошук інших синтетичних фарб.
Через 20 років, 1876 року, німець Генріх Каро отримав метиленовий синій. На відміну від анилінових барвників, він не прижився в текстильній промисловості, зате швидко знайшов своє місце в лабораторії патологоанатома Карла Вайгерта, який пристосував його для фарбування гістологічних зрізів - а звідти вже потрапив до кузена Вайгерта, що починає імунолога Пауля Ерліха.
Саме метиленовий синій наблизив вченого до Нобелівської премії: освоївши новий барвник, Ерліх навчився розрізняти в мазку крові окремі типи клітин. Від препаратів він швидко перейшов до експериментів з тваринами і виявив, що метиленовий синій особливо добре осідає в нервових волокнах і головному мозку. Виходячи з цього, Ерліх припустив, що барвник може працювати анальгетиком і блокувати передачу больових сигналів - що незабаром підтвердив на практиці. Разом з колегою-психіатром Артуром Еппманном Ерліх замислювався і про те, що метиленовий синій можна було б використовувати і при психічних розладах - але вони так і не наважилися зробити наступний крок і перевірити цю ідею на людях.
Тим часом, виявилося, що синій барвник годиться не тільки для тварин тканин, але і для паразитів - в тому числі, для того самого малярійного плазмодія, який залишався непереможеним. Тоді Ерліх висловив нову ідею: якщо фарба накопичується всередині паразита в таких кількостях, що виділяє його на тлі інших клітин, то вона може виявитися для нього згубною - подібно до того, як, зв'язуючись з больовим волокном, вона гальмує передачу імпульсу. Невдовзі, 1891 року, Ерліху вилікував за допомогою метиленового синього двох хворих на малярію. Так метиленовий синій став першим ліками, синтезованим штучно.
Синя фарба була не найнадійнішим засобом від малярії. Але, за браком кращого, протрималася на позиції рятівного засобу ще сорок років, поки зусиллям хіміків-органіків не піддався нарешті справжній хінін і його похідні (найвідоміший з яких - хлорохін). Метиленовим синім лікували, наприклад, солдатів у часи світових воєн, а ті були моторошно незадоволені, оскільки, крім малярійного плазмодія, ліки фарбували в характерний колір білки очей, шкіру і сечу.
Втім нелюбимий солдатами побічний ефект був скоріше на користь - дозволяв простежити, чи дійсно пацієнт прийняв ліки. Тому метиленовий синій використовували для контролю за прийомом таблеток у психіатричних клініках, де пацієнти особливо ненадійні. І досі продовжують застосовувати в країнах Африки. Особливо зручно призначати барвник дітям: по синіх краплях на одязі або підгузці завжди видно, чиї батьки чесно виконують призначення лікаря.
Три кільця
Ерліх і Еппманн не ризикнули перевірити дію метиленового синього на людях з психіатричними діагнозами. Їхній італійський колега, П'єтро Бодоні, виявився сміливішим: у 1899 році він нагодував барвником 14 пацієнтів з психозом і відзвітував - всі вони швидко заспокоїлися.
Втім, досліди Бодоні не викликали великого ажіотажу, і можливо, метиленовий синій так і не привернув би уваги психіатрів, якби не його родичі. У спробах отримати інші протималярійні препарати хіміки справили на світ цілу лінійку речовин того ж сімейства - фенотіазинів. Всі вони від плазмодія рятували насилу, зате непогано допомагали заспокоїти пацієнтів перед операцією. Найбільш, мабуть, відомий з них - хлорпромазин - досі використовують як транквілізатор у психіатричних клініках.
В основі всіх фенотіазинів (і метиленового синього в тому числі) лежать три кільця: два чисто вуглецеві, ароматичні, і ще одне з вкрапленнями азоту і сірки. Така структура, з одного боку, робить ці речовини гідрофобними і допомагає їм проходити через мембрану клітин, а значить, долати бар'єр між кров'ю і нервовою тканиною мозку. З іншого боку, своїми кільцями вони схожі на моноамінові нейромедіатори, наприклад, дофамін і серотонін. Тому фенотіазини здатні зв'язуватися з різними рецепторами для нейромедіаторів і з речовинами, які беруть участь в їх обміні (наприклад, моноаміноксидазою) - а значить, можуть впливати на передачу сигналів в мозку і його роботу.
Серед своїх психоактивних родичів метиленовий синій краще всіх вивчений і перевірений часом. Тому, як тільки стало ясно, на що здатні фенотіазини, синій барвник кинулися перевіряти на інші несподівані неврологічні якості. Метиленовий синій намагалися застосовувати при різних видах психозу, виявили у нього (як і у інших блокаторів моноаміноксидази) властивості антидепресанта і навіть замахнулися було на шизофренію. Правда, досі не з'явилося жодних переконливих даних про те, що барвник якось від неї допомагає.
Пізніше метиленовий синій, звичайно, перевірили і проти хвороби Альцгеймера. З'ясувалося, що він заважає молекулам білка тау збиратися в токсичні агрегати всередині нейронів - і це дало основу для клінічних випробувань терапії, які йдуть зараз.
Крім того, виявилося, що метиленовий синій підвищує результати тестів на когнітивні функції не тільки у тих, хто лікується від деменції, але і у здорових людей - принаймні, в тому, що стосується концентрації уваги і робочої пам'яті. Так метиленовий синій став ще й кандидатом у ноотропи та об'єктом уваги біохакерів. Втім, навіть вони не забувають нагадувати, що технологія ще не відпрацьована, а при передозуванні можливі побічні ефекти - наприклад, серотоніновий синдром, який в рідкісних випадках смертеленний.
Жонглюючи електронами
Коли Ерліх помітив, що його нова фарба накопичується в нервових тканинах, він ще не знав про існування моноаміноксидази і нейромедіаторів. У нього з цього приводу була своя теорія. Він досить швидко з'ясував, що метиленовий синій може працювати як окислювач і відновитель: він може віддати електрон, втрачаючи при цьому колір, а потім стає синім знову, якщо відбере електрон у кисню. Саме тому, думав Ерліх, барвник тяжіє до нервової тканини - вона споживає багато кисню, а значить, там є запас електронів.
Дещо в чому Ерліх знову виявився правий. Метиленовий синій дійсно вступає в окислювально-відновлювальні реакції (тому, наприклад, пофарбовані ним тканини синіють на повітрі, а потім поступово блякнуть). Саме ця властивість - у потрібний момент поділитися своїми електронами і викликати в клітці окислювальний стрес - дозволила йому перемогти малярійного плазмодія, а потім і інших паразитів. Тому сьогодні, наприклад, лікарі прописують метиленовий синій для лікування бактеріальних урологічних інфекцій.
Ця ж властивість - віддавати електрони - виявилася корисною і в іншому контексті, при метгемоглобінемії. Метгемоглобін - це форма гемоглобіну, в якій він не може пов'язувати кисень, оскільки залізо в його складі знаходиться неправильною мірою окислення (не + 2, як зазвичай, а + 3). Така форма може виникати і в нормі, але зазвичай становить несуттєвий відсоток від усього гемоглобіну в еритроцитах. А ось при отруєнні деякими речовинами такого гемоглобіну стає багато, і насичення крові киснем різко падає. Від цього якраз і рятує метиленовий синій, віддаючи атому заліза свій електрон.
У рідкісних випадках метгемоглобінемія буває спадковою - тоді дефіцит кисню стає постійним, а шкіра людини набуває синюватого відтінку. Такі форми теж лікують за допомогою метиленового синього: саме він, як це не парадоксально, допоміг порозовіти сімейству синіх людей з Кентуккі, які передавали метгемоглобінемію з покоління в покоління.
На цьому досягнення метиленового синього не закінчуються. Завдяки своїм електронам - то зайвим, то відсутнім - він блокує виробництво важливих провоспалювальних речовин: оксиду азоту і похідних арахідонової кислоти. Тому його можна застосовувати в різних випадках, коли мова йде про надмірне запалення: при анафілактичному і септичному шоці, при зниженому тиску та ішемії, його пробували використовувати навіть при приапізмі і анальному зуді. Не дивно, що про нього знову згадали і на початку коронавірусної пандемії: перша фаза клінічних випробувань метиленового синього проти COVID-19 повинна завершитися у вересні.
Таким чином, володар фісташкового мозку, який прославився нещодавно в твіттері, за життя міг бути ким завгодно: хворим на малярію жителем Африки, учасником чергових клінічних випробувань, безстрашним біохакером або просто онкохворим, якому метиленовий синій вводили як барвник (так-так, іноді його ще використовують за прямим призначенням), щоб визначити межу здорової тканини. Однак, ким би він не був, ін'єкція синьої фарби йому не допомогла залишитися в живих - і це нагадує про те, що, навіть якщо метиленовий синій і виявиться панацеєю, то ми поки не вміємо нею користуватися.