Структура білка, таблетки від ковида і марсіанські надра: десять наукових проривів 2021 року за версією Science

Щороку в середині грудня редакція журналу публікує список найважливіших, на її думку, наукових подій року, що минає. У 2019 році головним проривом був названий знімок тіні чорної діри в галактиці М87, в минулому - передбачувано стала швидка розробка вакцин від коронавірусу. Закінчується 2021-й - і ось що про нього думає.

Головне: алгоритми пророкують структури білків

З середини XX століття біологи вміють експериментально визначати тривимірну структуру білків за допомогою рентгеноструктурної кристалографії. Це дуже надійний метод - але повільний і дорогий. На те, щоб відновити структуру одного білка, часом необхідно витратити кілька років і сотні тисяч доларів. Так що ще півстоліття тому фахівці почали розробляти комп'ютерні моделі, що дозволяють на основі амінокислотної послідовності білка зрозуміти, в яку третинну структуру він згорнеться. Перші такі програми були простими і могли працювати лише з невеликими молекулами. Їх можливості росли, але неспішно - до середини 2010-х років технологія недалеко пішла від своїх витоків.

Все змінилося в 2018 році, коли компанія DeepMind представила науковій спільноті алгоритм машинного навчання AlphaFold. Він навчається на базі даних, в якій зібрана вся інформація про тривимірну структуру білків, яку вже отримали експериментально. З опорою на неї вона пророкує, в яку структуру згорнеться білок з тією чи іншою амінокислотною послідовністю. Точність AlphaFold склала близько 80 балів зі 100. А наприкінці 2020 року нова версія алгоритму, AlphaFold2, набрала 92,4 бала - тобто впоралася із завданням вже на рівні експериментальних методів (докладніше читайте про це в нашому матеріалі «Ворожіння на білковій гущі»).

Редакція ще в 2020-му згадувала успіх AlphaFold в числі найважливіших наукових досягнень року. Однак технології машинного навчання на досягнутому не зупинилися і цього року розвинули свій успіх. У середині липня програма RoseTTAFold передбачила структуру декількох сотень білків, важливих для медицини - їх можна використовувати як мішені для ліків. А тиждень потому в DeepMind заявили про розшифровку структури 350 000 білків людини і ще 20 модельних організмів. У компанії вважають, що на передбачення структури більше ста мільйонів білків у їх алгоритму надалі піде лише кілька місяців. Далі вони збираються з'ясовувати, як ці молекули взаємодіють між собою. Ця робота вже почалася: у жовтні DeepMind представила опис 4433 білкових комплексів, а в листопаді алгоритм RoseTTAFold поповнив цей список ще 912 комплексами.

У алгоритмів AlphaFold2 і RoseTTAFold відкритий код, що дозволяє вченим з усього світу користуватися цими інструментами. Наприклад, у листопаді дослідники з Німеччини і США застосували AlphaFold2, щоб реконструювати структуру ядерних пір. Трохи раніше, в серпні, китайські біологи скористалися тим же алгоритмом, щоб визначити структуру 200 білків, що зв'язуються з ДНК. Прямо зараз AlphaFold2 використовують, щоб змоделювати ефект мутацій в шиповому білку омікрон-варіанту коронавірусу.

Саме прогрес у передбаченні структури білків за допомогою алгоритмів, на думку редакції, слід назвати головним науковим проривом року.

Ядерну ДНК вперше витягли з печерного ґрунту

Біологи в останні десятиліття навчилися витягувати і аналізувати ДНК з викопних залишків віком понад мільйон років. Завдяки цим досягненням палеогенетиків ми тепер набагато більше знаємо про еволюцію, розселення і вимирання цілої низки біологічних видів, від комах до шерстистих мамонтів. Однак кістки стародавніх людей, з яких можна виділити досить якісний генетичний матеріал, зустрічаються рідко. У результаті досі вдалося відновити лише 23 ядерні геноми давніх людей, 18 з яких належать неандертальцям.

На початку 2000-х вчені звернули увагу на інше потенційне джерело ДНК - ґрунтові відкладення печер, в яких збереглися сліди органіки: крові, екскрементів, волосся і часточок шкіри їх мешканців. Спочатку з ґрунту вдавалося витягти лише мітохондріальну ДНК, але в 2021 році біологи вперше видобули з нього ядерну ДНК людини. Навесні вчені виділили ядерну ДНК неандертальців з ґрунтових відкладень у Денісовій і Чагирській печерах на Алтаї, а також у Галереї статуй (Galeráa de las Estatuas) у північній Іспанії. Влітку була опублікована робота, автори якої витягли неандертальську ядерну ДНК з відкладень грузинської печери Сацурблія. Методи виділення генетичного матеріалу з навколишнього середовища продовжують вдосконалюватися - і немає сумнівів, що вони дозволять більше дізнатися про історію нашого і багатьох інших видів.

Крок до керованого термоядерного синтезу

Керований термоядерний синтез давно називають технологією, яка може вирішити енергетичні проблеми людства. Роботи в цій області йдуть вже майже століття. Серед них у 2021 році журнал окремо виділяє інерційний термоядерний синтез. Це метод, при якому високу температуру і тиск, необхідні злиття ядер ізотопів водню, створюють, направляючи потужні лазерні промені на невелику капсулу («хольраум») з укладеною в ній сферичною мішенню з паливом.

Прогрес в області інерціального термояда виглядає набагато скромніше, ніж рекорди, поставлені за останній час на системах магнітного утримання гарячої плазми, таких як токамаки або стелларатори. Тим не менш, він є - влітку цього року на установці NIF, яка розташовується в США і використовує для розігріву палива 192 лазерних пучка загальною потужністю в 500 терават, був отриманий новий, важливий результат. Експериментаторам вдалося домогтися того, що енергія, яка виділилася в ході реакцій злиття в мішені, склала близько 70 відсотків від витраченої на нагрів мішені. Однак реальний вихід на точку беззбитковості, якого так чекають вчені вже кілька років, трапиться не скоро. Крім того, NIF не раз критикували, як за прикрашання своїх результатів у ЗМІ, так і за роботи в галузі моделювання ядерної зброї.

Перші ліки від ковида

Розробити вакцини від коронавірусу вдалося швидше, ніж за рік. Однак для перемоги над ковидом також потрібні і ліки, що полегшують або зовсім знімають симптоми хвороби і, відповідно, її летальність. На їх створення пішло набагато більше часу. Перший ефективний препарат від ковида, мовнупиравір, представила на початку жовтня фармацевтична компанія Merck & Co. Згідно з результатами клінічних випробувань, він знижує ризик госпіталізації при коронавірусі приблизно на третину (початкові заяви, згідно з якими ймовірність потрапити в лікарню завдяки новим лікам скорочується вдвічі, довелося скорегувати). Інший препарат від Pfizer ще ефективніший: дані випробувань показують, що якщо почати приймати його протягом трьох днів після появи симптомів, ймовірність госпіталізації зменшується на 89 відсотків. Поява ліків від ковида не скасовує необхідності прищеплюватися - але багато фахівців впевнені, що воно може переломити хід пандемії.

МДМА проти ПТСР

Психоделічні препарати довгі роки мали репутацію небезпечних наркотиків. Однак останнім часом все більше медиків бачать у них перспективні ліки проти депресії, тривожності та інших психічних розладів. У році, що минає, американські дослідники опублікували чергову важливу роботу на цю тему. У третій фазі клінічних випробувань вони продемонстрували, що терапія із застосуванням МДМА (відомого в популярній культурі під ім'ям «екстазі») в поєднанні з психотерапією помітно знижує вираженість симптомів посттравматичного стресового розладу. Комбінація двох цих методів допомогла 67 відсоткам пацієнтів. Можливо, вже до 2023 року терапія ПТСР за допомогою МДМА отримає схвалення FDA.

Моноклональні антитіла проти інфекцій

Моноклональні антитіла, що синтезуються в лабораторних умовах, вже кілька років ефективно застосовуються для терапії раку, аутоімунних захворювань і мігрені. Однак проти інфекційних хвороб їх раніше використовували рідко. Все змінилося з початком пандемії ковида. Оскільки ліків від цієї хвороби просто не було, пацієнтам з цим діагнозом намагалися допомогти за допомогою антитіл. Дослідження показали, що такий підхід не тільки знижує ризик розвитку важкої форми ковида і полегшує її перебіг, а й захищає від зараження. Крім успіхів на ковидному фронті, в 2021 році моноклональні антитіла продемонстрували здатність ефективно захищати від зараження малярією.

Зараз препарати на основі моноклональних антитіл розробляють проти грипу, вірусу Зіка, цитомегаловірусу і респіраторно-синцитіального вірусу. Досі подібні ліки залишалися дорогими, а вводити їх можна було тільки в лікарнях. Але незабаром, сподівається, вони можуть стати стандартним знаряддям боротьби з інфекціями.

Марсіанські відкриття InSight

Станція InSight прибула на Марс три роки тому. Її робота на четвертій планеті від Сонця далеко не завжди йшла вдало - сонячні батареї вже відчутно засипані піском (хоча станція намагається їх чистити), а ударний зонд HP3 - один з основних наукових інструментів - зовсім завершив свою роботу на початку року, так і не забравшись у ґрунт на потрібну глибину (детальніше про цей інструмент читайте в матеріалі «45 сантиметрів за 50 років»).

Однак цього року InSight, тим не менш, дізнався чимало нового про надра Марса, а загальна кількість зафіксованих ним марсотрясінь перевалила за тисячу. Геологи, що аналізують дані InSight, визначили будову приповерхневих шарів Марса, розрахували товщину його кори, розмір ядра планети і навіть виявили сезонність марсотрясінь. Вчені сподіваються, що станція зможе пропрацювати до кінця наступного року, але, швидше за все, шари піску на сонячних батареях позбавлять її електроенергії вже цього літа.

Тріщини у Стандартній моделі

Навесні фізики з Національної прискорювальної лабораторії імені Енріко Фермі провели експеримент Muon g-2, метою якого було з високою точністю виміряти аномалію магнітного моменту мюона. Отримане значення збіглося з результатами аналогічного експерименту E821 в Брукхейвенській національній лабораторії, а разом два експерименти відрізняються від передбачень Стандартної моделі з достовірністю в 4,2º. Це може означати, що фізика частинок незабаром зможе вийти за межі Стандартної моделі, довівши існування частинок або взаємодій, що не вкладаються в неї (про іншу атаку на «тріщину» в Стандартній моделі читайте в матеріалі «Чиста аномалія»).

CRISPR/Cas йде в медицину

Інструмент генного редагування CRISPR/Cas9 почали використовувати в медицині всього кілька років тому. Наприкінці 2019 року його застосували, щоб вилікувати двох пацієнток від бета-таласемії та серповидноклітинної анемії. У жінок взяли стовбурові клітини крові, відредагували їх геном, розмножили і повернули назад в організм. У 2020 році CRISPR вперше використовували для виправлення мутації безпосередньо в організмі пацієнта. Вісімнадцятьом пацієнтам, які страждають від однієї з форм вродженої сліпоти (амавроз Лебера 10 типу), ввели розчин c генетичним інструментом під сітківку одного з очей. Через 15 місяців, восени 2021 року, були опубліковані попередні підсумки випробувань. У двох з трьох пацієнтів, які отримали середню дозу препарату, зір покращився.

Також у році, що минає, дослідники з Університетського коледжу Лондона і компаній Intellia Therapeutics і Regeneron Pharmaceuticals продемонстрували, що CRISPR-терапію можна вводити внутрішньовенно. В експерименті взяли участь шість пацієнтів з транстиретиновим амілоїдоїзом - хворобою, при якій білок транстиретин накопичується в життєво важливих органах. Всього через місяць після ін'єкції, яка повинна була внести виправлення в клітини печінки, концентрації транстиретину у них в крові знизилися на 50-90 відсотків, а серйозних побічних ефектів не виникло.

Ембріони окремо

Вивчати, як розвиваються тканини і органи в ембріонах ссавців, непросто. Справа в тому, що цей процес прихований за стінками матки, так що спостерігати за ним важко, а втрутитися не тільки практично неможливо, але і, якщо мова йде про ембріони людини, етично проблематично (про це читайте в матеріалі «14 днів потому»).

Рішенням може стати вирощування ембріонів «у пробірці» - проте поза тілом матері вони досить швидко гинуть. У березні 2021 року ізраїльські вчені з Інституту імені Вейцмана повідомили, що їм вдалося провести мишачі ембріони в пробірці через кілька стадій розвитку: від раннього формування шарів у масі клітин до появи кінцівок, тобто до 8-11 дня. Це дозволить ембріологам нарешті своїми очима поглянути на те, як формуються і розвиваються тканини та органи організму, що зароджується. А в грудні ембріологи з Інституту молекулярної біотехнології Австрійської академії наук заявили, що їм вдалося не тільки створити зародок зі стовбурових клітин, а й створити для нього штучну підкладку, на якій він продовжив розвиватися. Правда, відбувалося це теж в пробірці - тому замість матки вони використовували органоїд ендометрія, і нормально розвиватися імплантований зародок не зміг.

Провали року

Крім наукових проривів року, редакція також вибрала кілька провалів. Головним з них стали проблеми з вакцинами від ковида. Справа в тому, що через труднощі з логістикою жителі багатьох країн, що розвиваються, так і не отримали свої дози. А новий омікрон-варіант вірусу, схоже, навчився йти від імунної відповіді, набутої в результаті вакцинації (докладніше про те, якими шляхами пішли варіанти вірусу після того, як дельта стала домінуючим штамом, читайте матеріал «Спадкоємці і смутьян»).

Серед інших провалів - не надто вдалі підсумки кліматичної конференції в Глазго; спірне рішення FDA схвалити препарат адуканумаб від хвороби Альцгеймера (докладніше читайте про нього в наших матеріалах «П'ятий зайвий» і «У світі складних рішень»); а також зростання невдоволення вченими і наукою на тлі триваючої пандемії.